Trong giai đoạn mãn kinh, sự giảm và dần dần sau đó là mất hẳn estradiol do buồng trứng tiết ra có thể dẫn đến rối loạn quá trình điều nhiệt, sinh ra những cơn bốc hỏa kết hợp với rối loạn giấc ngủ và tăng tiết mồ hôi, teo niêm mạc đường sinh dục dẫn đến khô âm đạo, đau khi giao hợp và tiểu tiện khộng kìm được. Có một số dấu hiệu tuy không đặc hiệu nhưng cũng nằm trong hội chứng tiền mãn kinh là bệnh nhân kêu đau thắt ngực, đánh trống ngực, kích thích, bồn chồn, uể oải, giảm khả năng tập trung, hay quên, mất hứng thú tình dục và hay đau khớp và cơ. Dùng liệu pháp thay thế hormone (HRT) có thể làm đỡ các triệu chứng trên vì đã bù được sự thiếu estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh.

Lượng hormone vừa đủ trong Estradiol làm giảm được xốp xương và làm chậm hoặc ngừng quá trình mất xương sau mãn kinh. HRT cũng có ảnh hưởng tốt trên hàm lượng collagen và độ dày của da, nhờ đó có thể làm chậm quá trình tạo nếp nhăn trên da.

HRT cũng làm thay đổi thành phần lipid máu: giảm cholesterol toàn phần và LDL-cholesterol nhưng lại tăng HDL-cholesterol và triglycerid. Tác dụng trên chuyển hóa có thể giảm bớt nếu thêm progesteron. Nói chung, tác dụng trên chuyển hóa của HRT có thể được xem là có lợi vì nhờ đó mà giảm được nguy cơ bệnh tim mạch ở phụ nữ sau mãn kinh.

Việc thêm progesteron vào liệu pháp thay thế estrogen như Estradiol trong vòng ít nhất là 10 ngày cho mỗi chu kỳ được khuyến cáo khi dùng cho phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn. Biện pháp này làm giảm bớt nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và tránh được nguy cơ adenocarcinom ở những phụ nữ này. Việc thêm progesteron và HRT không ngăn cản hiệu quả của estrogen đối với những chỉ định đã nêu.

Ðiều trị thay thế hormone (HRT) những trường hợp có dấu hiệu thiếu estrogen sau mãn kinh hoặc do bị cắt buồng trứng.

Phòng ngừa xốp xương sau mãn kinh.

Thăm khám lâm sàng:

Phải biết rõ bệnh sử của bệnh nhân và thăm khám lâm sàng cẩn thận khi bắt đầu sử dụng liệu pháp HRT. Nắm vững chống chỉ định, cảnh báo và lặp lại điều này thường kỳ trong quá trình điều trị. Chu kỳ thăm khám và những việc cần làm khi thăm khám phải tuân theo qui định hướng dẫn thực hành điều trị và tùy thuộc từng bệnh nhân nhưng nói chung bao gồm kiểm tra các cơ quan vùng chậu, làm phết tế bào cổ tử cung định kỳ, khám bụng, ngực và đo huyết áp.

Người lớn, kể cả người cao tuổi:

Nếu bệnh nhân còn tử cung nguyên vẹn và vẫn còn kinh nguyệt, nên phối hợp Estradiol với progesterol trong vòng 5 ngày đầu của chu kỳ kinh nguyệt. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có chu kỳ kinh nguyệt thất thường hoặc đã mãn kinh thì có thể bắt đầu bất kỳ lúc nào nhưng phải loại trừ khả năng có thai.

Liều lượng:

1 viên Estradiol, uống hàng ngày.

Cách dùng:

Mỗi vỉ dùng trong 28 ngày. Ðiều trị liên tục nghĩa là khi hết vỉ này phải uống tiếp ngay vỉ khác, không được gián đoạn.

Chế độ điều trị phối hợp:

Ở phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn, nên điều trị phối hợp với một loại progestogen thích hợp trong vòng 10-14 ngày mỗi chu kỳ 4 tuần (chế độ HRT xen kẽ) hoặc uống đồng thời progestogen với estrogen (chế độ HRT phối hợp).

Ðể điều trị thành công, bác sĩ phải tìm cách giải thích để bệnh nhân hiểu cách dùng phối hợp và đảm bảo bệnh nhân tuân thủ chế độ điều trị đã khuyến cáo.

Cách uống thuốc: nuốt nguyên viên với một ít nước.

Bệnh nhân có thể uống thuốc vào bất kỳ giờ nào trong ngày nhưng khi đã chọn được giờ thích hợp thì phải cố định giờ uống hàng ngày trong suốt quá trình điều trị. Nếu quên uống vào giờ đã qui định thì uống ngay khi nhớ ra trong vòng 12-24 giờ. Khi điều trị bị gián đoạn lâu, có thể gặp chảy máu bất thường.

Chế độ HRT không được áp dụng nếu gặp một trong những điều kiện dưới đây. Phải ngưng điều trị nếu trong quá trình dùng thuốc gặp bất kỳ một hiện tượng nào trong những hiện tượng sau:

– Có thai và cho con bú.

– Chảy máu âm đạo chưa được chẩn đoán.

– Ung thư vú đã xác định hoặc nghi ngờ.

– Có những yếu tố của tiền ung thư hoặc nghi ngờ ung thư do ảnh hưởng của steroid sinh dục.

– Có tiền sử hoặc hiện tại bị u gan (lành tính hoặc ác tính).

– Mắc bệnh gan trầm trọng.

– Các rối loạn huyết khối tĩnh mạch sâu thể hoạt động, huyết khối tắc mạch hoặc có tiền sử những bệnh này.

– Tăng triglycerid trầm trọng.

– Tiền sử quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của Estradiol.

Nếu bất kỳ một điều kiện/yếu tố nguy cơ nào dưới đây xuất hiện hoặc nặng lên, việc cân nhắc lợi hại ở từng trường hợp phải được đặt ra trước khi bắt đầu hoặc tiếp tục điều trị HRT.

– Huyết khối tĩnh mạch (VTE):

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy việc điều trị thay thế hormone (HRT) có thể kèm theo nguy cơ tăng tương đối tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch, thí dụ nghẽn tắc tĩnh mạch sâu hoặc phổi. Cần cân nhắc lợi hại trước khi kê đơn HRT cho những phụ nữ có yếu tố nguy cơ này.

Có thể phát hiện yếu tố nguy cơ từ tiền sử bản thân, gia đình (nếu gặp VTE ở người trẻ thì có thể tiềm ẩn yếu tố di truyền) và người béo phì. Nguy cơ VTE tăng theo tuổi. Không có mối liên quan giữa giãn tĩnh mạch và VTE.

Nguy cơ VTE có thể tăng tạm thời khi bất động kéo dài, sau phẫu thuật lớn hoặc phẫu thuật sau chấn thương, hoặc chấn thương nặng. Tùy bản chất của sự việc và thời gian bất động, có thể xem xét việc ngừng tạm thời HRT.

– Ung thư nội mạc tử cung:

Việc dùng kéo dài chỉ đơn thuần estrogen làm tăng nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung hoặc carcinom. Nghiên cứu cho thấy việc thêm progestogen vào chế độ điều trị làm giảm nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và ung thư.

– Ung thư vú:

Một phân tích hồi cứu từ 51 nghiên cứu dịch tễ cho thấy sự gia tăng vừa phải tỷ lệ nguy cơ có ung thư vú được chẩn đoán ở bệnh nhân dùng HRT trên 5 năm. Tìm kiếm mối liên quan cho thấy có thể do chẩn đoán sớm, do ảnh hưởng sinh học của HRT hoặc do cả hai. Nguy cơ tăng theo thời gian sử dụng (khoảng 2,3% cho mỗi năm sử dụng). Ðiều này cũng tương tự như khi nhận xét ở phụ nữ chậm mãn kinh: tăng nguy cơ theo thời gian chậm (khoảng 2,8% cho mỗi năm chậm). Nguy cơ này sẽ dần dần mất đi ngay trong 5 năm đầu tiên sau khi ngừng điều trị. Ung thư vú được ghi nhận ở bệnh nhân dùng liệu pháp thay thế hormone thường cao hơn ở những người không dùng thuốc.

– U gan:

Có thể gặp (tuy hiếm) dạng u lành hoặc u ác ở gan sau khi dùng HRT như Estradiol. Trong một số trường hợp, u này có thể dẫn đến nguy cơ chảy máu trong vùng bụng đe dọa tính mạng. Một u gan phải được chẩn đoán cẩn thận bằng các phương tiện chẩn đoán khác nhau nếu như thấy có đau vùng bụng trên, gan to và có dấu hiệu chảy máu trong bụng.

– Bệnh ở túi mật:

Estrogen được biết làm tăng tạo sỏi mật. Một số phụ nữ có khuynh hướng bị bệnh đường mật trong khi điều trị bằng estrogen.

– Những bệnh lý khác:

Phải ngừng điều trị lập tức nếu bệnh nhân lần đầu tiên thấy đau nửa đầu, đau đầu thỉnh thoảng hoặc thường xuyên hoặc thấy những dấu hiệu tiền triệu của chứng nghẽn tắc mạch não.

Những bằng chứng liên quan giữa việc dùng HRT và tăng huyết áp chưa được xác định. Có sự tăng nhẹ huyết áp ở phụ nữ dùng HRT nhưng sự tăng có ý nghĩa lâm sàng là rất hiếm. Tuy nhiên nếu trong một số trường hợp có tăng huyết áp kéo dài đáng kể thì cũng cần xem xét đến việc ngừng HRT.

Khi gặp những rối loạn không trầm trọng về chức năng gan bao gồm tăng bilirubin máu như hội chứng Dubin-Johnson hoặc hội chứng Rotor, cần giám sát chặt chẽ và kiểm tra chức năng gan thường kỳ. Khi có dấu hiệu xấu đi của các chỉ số đánh giá chức năng gan thì phải ngừng thuốc.

Khi thấy hiện tượng tái phát các dấu hiệu hoàng đản tắc mật hoặc ngứa do tắc mật đã từng gặp khi có thai lần đầu hoặc ở những lần dùng hormone sinh dục trước thì phải ngừng HRT. Những phụ nữ bị tăng triglycerid vừa phải cần phải được theo dõi chặt chẽ. Dùng HRT ở những phụ nữ này làm tăng tiếp tục triglycerid dẫn đến nguy cơ viêm tụy cấp.

Mặc dầu HRT có thể ảnh hưởng đến tính kháng insulin ở ngoại vi và sự dung nạp glucose nhưng nói chung không cần thay đổi chế độ điều trị bệnh đái tháo đường khi dùng HRT. Tuy nhiên phụ nữ bị bệnh đái tháo đường phải được giám sát chặt chẽ khi dùng HRT.

Một số bệnh nhân có thể phát sinh tác dụng phụ không mong muốn của estrogen khi dùng HRT như chảy máu bất thường ở tử cung. Nếu thấy chảy máu bất thường ở tử cung thường xuyên và kéo dài thì phải kiểm tra nội mạc tử cung.

U cơ tử cung có thể tăng kích thước khi dùng estrogen. Nếu gặp hiện tượng này thì phải ngừng điều trị.

Lạc nội mạc tử cung có thể phát triển mạnh khi điều trị, phải ngừng điều trị ngay.

Chẩn đoán chắc chắn rằng bệnh nhân không bị prolactin máu trước khi cho dùng thuốc

Thỉnh thoảng có thể bị nám da, đặc biệt ở phụ nữ có tiền sử bị nám da khi có thai. Những phụ nữ này phải tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hoặc tia tử ngoại khi điều trị.

Cũng có những báo cáo các bệnh lý sau đây có thể gặp hoặc có chiều hướng xấu đi khi dùng thuốc. Mặc dù chưa đủ bằng chứng cho thấy có liên quan đến việc dùng HRT nhưng những phụ nữ có những bệnh lý này cũng phải được giám sát chặt chẽ: động kinh, bệnh ở vú lành tính, hen, đau nửa đầu, rối loạn chuyển hóa porphyrin, lupus ban đỏ hệ thống.

LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ

Không chỉ định HRT cho phụ nữ có thai và cho con bú.

– Phải ngưng hormone tránh thai khi chỉ định HRT. Phải hướng dẫn để bệnh nhân sử dụng biện pháp tránh thai khác nếu cần.

– Khi điều trị kéo dài một số thuốc có tác dụng cảm ứng men gan (thí dụ một số thuốc chống co giật và thuốc kháng khuẩn) có thể làm tăng độ thanh thải của hormone sinh dục và do đó làm giảm triệu chứng lâm sàng. Những thuốc có thể gây cảm ứng men gan như vậy là hydantoin, các barbiturat, primidon, carbamazepin và rifampicin. Những chất nghi ngờ có tác dụng này là oxcarbazepin, topiramat, felbamat và griseofulvin. Tác dụng cảm ứng men gan của các thuốc này đạt được tối đa nói chung không sớm hơn 2-3 tuần nhưng lại kéo dài ít nhất 4 tuần sau khi ngừng điều trị.

– Trong một số ít trường hợp, mức estradiol bị giảm khi dùng đồng thời với một số kháng sinh (thí dụ: các penicillin và tetracyclin).

– Các chất mà quá trình chuyển hóa có trải qua giai đoạn liên hợp glucuronic (thí dụ: paracetamol) có thể làm tăng khả dụng sinh học của estradiol do ức chế cạnh tranh hệ men liên hợp trong quá trình hấp thu thuốc.

– Trong một số trường hợp cá biệt, nhu cầu về thuốc chống đái tháo đường dạng uống hoặc insulin có thể thay đổi do ảnh hưởng của thuốc này lên khả năng dung nạp glucose.

– Tương tác với rượu: Uống một lượng lớn rượu trong khi điều trị với HRT có thể dẫn tới tăng mức estradiol trong máu.

– Tương tác với các test xét nghiệm: Dùng steroid sinh dục có thể ảnh hưởng tới các thông số sinh hóa, thí dụ khi thử chức năng gan, tuyến giáp, thượng thận, thận; thay đổi mức protein huyết tương của những protein liên kết thuốc như corticosteroid binding globulin và các hợp phần lipid/lipoprotein, các thông số của chuyển hóa hydrat carbon, thông số đông máu và tiêu fibrin.

Bên cạnh những tác dụng phụ đã nêu ở mục “Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng”, người dùng cũng có thể gặp phải những vấn đề sau đây với HRT dạng uống:

– Những rối loạn ở hệ sinh sản và vú : thay đổi kiểu chảy máu âm đạo, có thể chảy máu bất thường, chảy thành dòng, nhiều hoặc nhỏ giọt (hiện tượng này thường giảm dần khi điều trị tiếp tục), mất kinh, thay đổi tiết ở âm đạo, các triệu chứng giống ở thời kỳ tiền mãn kinh, ngực đau, căng hoặc to ra.

– Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, nôn, đau bụng.

– Các rối loạn ở da và tổ chức dưới da: ban đỏ, các rối loạn khác bao gồm ngứa, eczema, mề đay, trứng cá, rậm lông, rụng tóc, hồng ban dạng nốt.

– Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, đau nửa đầu, trầm uất, lo lắng, trầm cảm, mệt.

Các triệu chứng khác: đánh trống ngực, phù, chuột rút, thay đổi thể trọng, tăng thèm ăn, thay đổi hưng phấn tình dục, rối loạn thị giác, khó chịu khi mang kính sát tròng, phản ứng tăng mẫn cảm.

Các nghiên cứu về độc tính cấp không cho thấy có nguy cơ gây tác dụng phụ cấp tính trong trường hợp nhầm lẫn uống nhiều liều điều trị hàng ngày.

Bảo quản dưới 30 độ C, tránh ẩm.

Estradiol có chứa estrogen dưới dạng estradiol benzoate.

– Hấp thu: Estradiol được hấp thu tốt qua da, niêm mạc và đường tiêu hoá.

– Phân bố: thuốc được phân bố rộng rãi trong cơ thể và có nồng độ cao ở các cơ quan đích của hormon sinh dục. Trong máu có khoảng 60% estradiol liên kết với albumin, 38% kết hợp với globulin liên kết hormon sinh dục và 2% ở dạng tự do.

– Chuyển hoá: Estradiol chuyển hoá nhiều ở gan, chủ yếu chuyển thành estron, estriol và các dạng liên hợp như glucuronid hoặc sulfat. Estradiol cũng có quá trình tái tuần hoàn ruột gan thông qua liên hợp với sulfat và glucuronid ở gan, bài tiết các chất liên hợp ở mật vào ruột và tiếp theo là tái hấp thu vào máu.

– Thải trừ: Estradiol chủ yếu bài tiết vào nước tiểu và một lượng nhỏ vào phân, dưới 1% bài tiết nguyên dạng trong nước tiểu và 50-80% bài tiết dưới dạng liên hợp.