– Filgrastim là một yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt của người(G-CSF), được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp ADN có hoạt tính giống hệt yêú tố nội sinh kích thích dòng bạch cầu hạt ở người. Thuốc điều hoà việc sản xuất và huy động các tế bào hạt trung tính từ tuỷ xương.

– Thuốc kích thích sự hoạt hoá, tăng sinh và biệt hoá các tế bào tiền thân bạch cầu trung tính.

– Trong một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính mạn, điều trị cũng làm tăng sản xuất bạch cầu hạt ưa eosin và ưa base. Tăng bạch cầu hạt trung tính phụ thuộc trực tiếp vào liều.

– Khi ngừng điều trị, bạch cầu hạt trung tính lưu hành giảm 50% trong vòng 1-2 ngày và trở lại mức bình thường trong vòng 1-7 ngày.

Filgrastim được chỉ định để rút ngắn thời gian bị giảm bạch cầu nặng và các biến chứng của nó ở các bệnh nhân:

Ðược dùng hóa trị liệu độc tế bào, là những loại thường gây ra giảm bạch cầu đa nhân trung tính có sốt.

Ðược điều trị ức chế tủy chuẩn bị cho ghép tủy.

Dùng lâu dài Filgrastim làm tăng số bạch cầu đa nhân trung tính, làm giảm tần suất cũng như thời gian các giai đoạn nhiễm trùng trên các bệnh nhân bị:

– Giảm bạch cầu đa nhân trung tính bẩm sinh.

– Giảm bạch cầu chu kỳ.

– Giảm bạch cầu vô căn, có số bạch cầu đa nhân trung tính ≤ 0,5 x 109/l và có tiền sử nhiễm trùng nặng hoặc tái phát.

– Chứng giảm bạch cầu do thuốc.

– Ung thư không do tế bào tuỷ xương.

Ở những bệnh nhân đã hóa trị liệu vì một bệnh ác tính không do tủy, liều khuyến cáo của Filgrastime là 0,5MUI (5mcg/kg tương ứng với 16,6 microlitre dung dịch tiêm) tiêm một lần trong ngày. Với một bệnh nhân 60kg cần dùng 1 lọ Filgrastim 30MUI. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị độc tế bào và ghép tủy tự thân, liều khởi đầu của Filgrastim được đề nghị là 1MUI (10mcg/kg/ngày) truyền dưới da liên tục trong 24 giờ hoặc 1MUI (10mcg/kg/ngày) truyền tĩnh mạch liên tục trong 30 phút hoặc trong 24 giờ. Filgrastim phải được pha loãng trong 20ml dịch truyền glucose 5% (xem phần hướng dẫn pha loãng).

Khi đã qua ngưỡng giảm bạch cầu thấp nhất, liều lượng hàng ngày của Filgrastim nên được điều chỉnh theo đáp ứng của bạch cầu đa nhân trung tính như sau:

Số bạch cầu đa nhân trung tính > 1,0 x 109/l trong 3 ngày liên tiếp

thì điều chỉnh liều Filgrastim: Giảm đến 0,5MUI (5mcg)/kg/ngày (tương ứng với 16,6 microlitre dung dịch tiêm/kg)

Sau đó nếu số lượng tuyệt đối của bạch cầu đa nhân trung tính vẫn giữ > 1,0 x 109/l trong 3 ngày liên tiếp nữa thì ngưng Filgrastim

Nếu số lượng tuyệt đối của bạch cầu đa nhân trung tính giảm Filgrastim đã được chứng minh có hiệu quả và dung nạp tốt khi điều trị như trên với liều lên đến 7,0MUI (70mcg)/kg/ngày. Các thử nghiệm lâm sàng với Filgrastim bao gồm cả một số lượng nhỏ những bệnh nhân lớn tuổi, nhưng do các nghiên cứu đặc biệt không được làm trên nhóm bệnh nhân này nên liều lượng đề nghị cho nhóm người lớn tuổi này chưa được xác định.

Ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng mãn tính:

Liều khởi đầu:

Giảm bạch cầu bẩm sinh: I,2 MUI (12mcg)/ngày, chia làm một hoặc nhiều lần.

Giảm bạch cầu tự phát hoặc có chu kỳ: 0,5MUI (5mcg)/kg/ngày, chia làm một hoặc nhiều lần.

Ðiều chỉnh liều:

Liều phải được xác định cho từng bệnh nhân và đảm bảo duy trì số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tối thiểu là 1,5 x 109/l.

Dùng liều hàng ngày trong thời gian dài được chỉ định để đạt được số lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở mức cần thiết. Có thể tăng liều gấp đi nếu sau 2 tuần điều trị mà số lượng bạch cầu đa nhân trung tính vẫn không đạt đến 1,5 x 109 , và phải giảm nửa liều nếu số lượng bạch cầu hạt tăng quá 10 x 109/l. Cần phải tăng nhanh liều ở những bệnh nhân có những nhiễm trùng nặng. Chỉ dùng những liều vượt quá 14,5MUI (145mcg/kg/ngày) khi đã biết chắc chắn rằng bệnh nhân có thể dung nạp được.

Cách dùng: Filgrastim có thể đưa vào cơ thể bằng đường truyền dưới da hoặc truyền tĩnh mạch trong thời gian ngắn, pha loãng trong Glucose 5% truyền trên 30 phút (xem hướng dẫn pha thuốc). Liều đầu tiên của Filgrastim không nên cho sớm hơn 24 giờ sau khi kết thúc hóa trị độc tế bào.

Liều hằng ngày của Filgrastim nên được tiếp tục cho đến khi qua được giai đoạn giảm bạch cầu đa nhân trung tính thấp nhất, và số bạch cầu đa nhân trung tính đạt được mức bình thường. Thời gian cần thiết cho điều trị có thể lên đến 14 ngày tùy theo loại, liều lượng và phác đồ hóa trị độc tế bào được dùng.

Ở những bệnh nhân được điều trị hóa trị độc tế bào, sự gia tăng tạm thời số bạch cầu đa nhân trung tính thường xảy ra 1-2 ngày sau khi bắt đầu dùng Filgrastim. Tuy nhiên, để có đáp ứng với trị liệu kéo dài hơn, nên tiếp tục điều trị bằng Filgrastim cho đến khi qua được giai đoạn bạch cầu giảm tối đa hoặc đến khi số bạch cầu đa nhân trung tính về mức bình thường.

Ở bệnh nhân được hóa trị độc tế bào và ghép tủy tự thân: Filgrastim có thể được tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch, pha loãng trong 20-50 ml dung dịch Glucose 5% (xem hướng dẫn pha loãng). Liều đầu của Filgrastim không nên cho trước 24 giờ sau khi hóa trị độc tế bào. Tính hiệu quả và an toàn của Filgrastim được dùng hơn 28 ngày chưa được xác định.

Hướng dẫn pha loãng: Khi cần, Filgrastim có thể được pha loãng trong dung dịch Glucose 5%. Filgrastim pha loãng có thể bị hấp thu bởi các chất liệu thủy tinh hay nhựa. Tuy nhiên, khi pha loãng đúng tỉ lệ thì Filgrastim sẽ tương hợp với thủy tinh và một số loại plastique gồm PVC, Polyolefin, (1 chất đồng trùng hợp của polypropylene và polyethylene) và Polypropylene. Nếu Filgrastim được hòa loãng đến nồng độ Chẳng hạn: trong thể tích dung dịch tiêm sau cùng 20ml, tổng liều Filgrastime không quá 30MUI (300mcg) nên cho kèm thêm 0,2ml dung dịch albumine người HSA 20%. Không bao giờ được pha loãng Filgrastime ở nồng độ cuối cùng ít hơn 0,2MUI (2mcg)/ml.

Filgrastime không nên dùng ở những bệnh nhân bị dị ứng với sản phẩm hoặc những thành phần của thuốc.

Tăng sinh tế bào ác tính: G-CSF có thể thúc đẩy sự tăng trưởng các tế bào tủy in vitro và tác dụng tương tự trên một số tế bào ngoài tủy in vitro.

Tính an toàn và hiệu quả của Filgrastim ở những bệnh nhân loạn sản tủy, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy chưa được xác định. Do đó, vì khả năng tăng trưởng các khối u, cần thận trọng khi dùng Filgrastim trên bất kỳ bệnh lý ác tính nào có liên quan đến tế bào tủy.

Thử nghiệm lâm sàng về khả năng Filgrastim ảnh hưởng lên sự phát triển của hội chứng loạn sản tủy thành bệnh bạch cầu cấp dòng tủy còn chưa được thực hiện. Do đó, cần thận trọng khi dùng Filgrastim trong bất kỳ tình huống nào của bệnh lý tiền ác tính của tủy xương.

Tăng bạch cầu: số bạch cầu > 100 x 109 đã được ghi nhận không quá 5% số bệnh nhân điều trị bằng Filgrastim ở liều trên 0,3MUI/kg/ngày (3mcg/kg/ngày). Không ghi nhận có tác dụng phụ nào liên quan trực tiếp đến mức tăng bạch cầu này. Tuy nhiên trên quan điểm nguy cơ do tăng bạch cầu nặng có thể xảy ra, nên theo dõi đếm bạch cầu đều đặn trong quá trình điều trị Filgrastim. Nếu bạch cầu trên 50 x 109/l sau giai đoạn giảm bạch cầu đa nhân trung tính tối đa, thì nên ngưng ngay Filgrastim.

Các nguy cơ đi kèm với việc tăng liều hóa trị: cần thận trọng đặc biệt khi điều trị hóa chất liều cao, bởi vì chưa chắc bướu có cải thiện trong khi liều mạnh thuốc hóa trị có thể làm tăng độc tính gồm tác động lên tim, phổi, thần kinh và da (xin tham khảo thông tin hướng dẫn sử dụng các thuốc hóa trị được dùng).

Ðiều trị Filgrastim không loại trừ giảm tiểu cầu và thiếu máu do hóa trị liệu ức chế tủy. Bởi vì khi cho hóa trị liều cao (chẳng hạn dùng đủ liều trong phác đồ trị liệu), bệnh nhân có thể có nguy cơ cao giảm tiểu cầu và thiếu máu. Nên theo dõi đếm tiểu cầu và đo dung tích hồng cầu đều đặn. Cần chăm sóc đặc biệt khi dùng đơn hóa trị hay hóa trị phối hợp những tác nhân có thể gây giảm tiểu cầu nặng.

Theo dõi mật độ của xương nên thực hiện ở những bệnh nhân có bệnh lý xương gây loãng xương và được điều trị Filgrastim liên tục trên 6 tháng. Chưa có các nghiên cứu về Filgrastim trên những bệnh nhân có giảm nặng chức năng gan, thận, và do đó không nên chỉ định Filgrastim cho những bệnh nhân này.

Tác dụng của Filgrastim ở những bệnh nhân bị giảm đáng kể các tế bào đầu dòng tủy xương chưa được nghiên cứu.

Filgrastim đầu tiên sẽ tác động lên các tế bào đầu dòng của bạch cầu đa nhân trung tính, qua đó làm tăng số bạch cầu đa nhân trung tính. Do đó ở những bệnh nhân bị giảm các tế bào đầu dòng (chẳng hạn những người được điều trị bằng xạ trị hay hóa trị diện rộng) đáp ứng tăng bạch cầu đa nhân trung tính có thể bị giảm.

LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ

Tính an toàn của Filgrastim chưa được xác định ở phụ nữ có thai. Chưa có bằng chứng về Filgrastim gây quái thai ở chuột và thỏ. Tăng tần suất mất phôi đã được quan sát thấy ở thỏ, nhưng không có dị dạng thai nào được báo cáo.

Ở phụ nữ có thai khả năng nguy cơ lên thai khi dùng Filgrastim phải được cân nhắc tùy theo lợi ích của việc điều trị.

Chưa rõ Filgrastim có được bài tiết qua sữa người hay không. Filgrastim không được khuyến cáo ở những phụ nữ cho con bú

Filgrastim tiêm không được pha với dung dịch muối vì có thể gây tủa.

Tính an toàn và hiệu quả của Filgrastim cho cùng một ngày với hóa trị độc tế bào ức chế tủy chưa được xác định. Vì tính nhạy cảm của các tế bào tủy phân chia nhanh với thuốc hóa trị độc tế bào ức chế tủy, không nên sử dụng Filgrastim trong giai đoạn từ 24 giờ trước đến 24 giờ sau khi hóa trị. Chưa có các thử nghiệm lâm sàng thăm dò tương tác có thể có giữa Filgrastim với các yếu tố tăng trưởng tạo máu và các cytokine khác.

Bất tương hợp chủ yếu: Filgrastim không nên hòa loãng với dung dịch nước muối. Về tính tương hợp của Filgrastim với các chất liệu plastic sau khi pha loãng để truyền, xin xem phương pháp dùng thuốc trong phần liều lượng và cách dùng.

– Dùng Filgrastim ở liều đề nghị thường gây ra đau cơ xương nhẹ và vừa, ở khoảng 20% bệnh nhân. Triệu chứng này thường từ nhẹ đến trung bình nhưng đôi khi nặng, và thường được kiểm soát bằng các thuốc giảm đau tiêu chuẩn.

Các tác dụng phụ ít gặp hơn gồm bất thường bài niệu (chủ yếu là khó tiểu nhẹ đến trung bình).

– Ðôi khi có giảm huyết áp thoáng qua, không cần điều trị lâm sàng.

– Tăng lactate dehydrogenase, phosphatase kiềm, acide urique máu và glutamyl transpeptidase có thể xảy ra nhưng thường từ nhẹ đến trung bình, phụ thuộc liều lượng và có thể phục hồi.

– Số bạch cầu trên 100 x 109 xảy ra ở khoảng 5% số bệnh nhân điều trị Filgrastim ở liều > 0,3 MUI/kg/ngày (3mcg/kg/ngày). Tuy nhiên không ghi nhận tác dụng bất lợi nào liên quan trực tiếp đến mức độ tăng bạch cầu này.

Trên các thử nghiệm lâm sàng, Filgrastim không làm tăng tỉ lệ các tác dụng phụ của hóa trị liệu độc tế bào.

– Các tác dụng phụ xảy ra ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Filgrastim kết hợp hóa trị và nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược (placebo) kết hợp hóa trị có suất độ bằng nhau, bao gồm buồn nôn và nôn, rụng tóc, tiêu chảy, mệt mỏi, chán ăn, viêm niêm mạc, nhức đầu, ho, đỏ da, đau ngực, yếu cơ toàn thân, đau họng, táo bón và đau không đặc hiệu. Các rối loạn mạch máu (chẳng hạn bệnh tắc tĩnh mạch và những rối loạn thể tích dịch) đôi khi xuất hiện ở những bệnh nhân được điều trị hóa chất liều cao sau đó được ghép tủy tự thân. Mối liên hệ nhân quả với Filgrastim chưa được xác định.

– Trong các nghiên cứu độc tính học ở động vật, xuất huyết nội sọ bất phục hồi có thể thấy ở khỉ.

Tác dụng của việc quá liều Filgrastim chưa được xác định. Ngưng Filgrastim số bạch cầu đa nhân trung tính sẽ giảm xuống 50% trong 1-2 ngày và trở về mức bình thường trong 1-7 ngày.

Dung dịch tiêm nên được bảo quản trong tủ lạnh từ 2-8 độ C, nhưng không đông lạnh. Một thời gian ngắn (lên đến 7 ngày) tiếp xúc với nhiệt độ cao (lên đến 37 độ C) không ảnh hưởng đến tính ổn định của Filgrastim.

huốc độc bảng B.

– Hấp thu: Hấp thu và thanh thải filgrátim theo kiểu dược động học bậc một mà không phụ thuộc rõ vào nồng độ.Có mối tương quan tuyến tính thuận giữa liều tiêm và nồng độ filgrastim trong huyết thanh, dù tiêm tĩnh mạch hay dưới da.

– Phân bố: thể tích phân bố trung bình 150ml/kg ở cả người bìnhthường và người mắc ung thư. Thời gian bán thải ở cả người bình thường và người mắc ung thư xấp xỉ 3,5h.

– Chuyển hoá và thải trừ: chưa xác định đầy đủ sự chuyển hoá của filgrastim và không biết thuốc được chuyển hoá hoặc đào thải như thế nào.