Pioglitazone (Pioglitazone hydrochloride) là thuốc uống hạ đường huyết tác dụng chủ yếu bằng cách giảm đề kháng insulin. Nó thuộc loại hợp chất mới được gọi là dẫn xuất thiazolidinedione, một nhóm hóa chất khác và có tác dụng dược lý khác với các sulphonylurea, metformine, hoặc các chất ức chế alpha glucosidase.

Hấp thu: Khi uống lúc đói, pioglitazone có thể đo được trong huyết thanh trong vòng 30 phút, với nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 2 giờ. Thức ăn làm chậm nồng độ đỉnh trong huyết thanh đến 3-4 giờ nhưng không thay đổi mức độ hấp thu. Nồng độ trong huyết thanh của pioglitazone và tất cả các chất chuyển hóa đạt đến trạng thái bình ổn trong vòng 7 ngày. Ở trạng thái bình ổn, hai chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone là chất chuyển hóa III và IV có nồng độ trong huyết thanh bằng hoặc cao hơn pioglitazone. Ở cả người tình nguyện khỏe mạnh lẫn bệnh nhân tiểu đường type 2, pioglitazone chiếm khoảng 30% đến 50% nồng độ đỉnh trong huyết thanh của toàn bộ pioglitazone và 20% đến 25% tổng diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết thanh và thời gian (AUC).

Phân phối: Dung lượng phân phối biểu kiến trung bình của pioglitazone sau khi uống liều duy nhất là 0,63 ? 0,41 (giá trị trung bình ? độ lệch) L/kg thể trọng. Pioglitazone gắn kết mạnh với protein (99%) trong huyết thanh người, chủ yếu với albumin huyết thanh. Pioglitazone cũng gắn kết với những protein huyết thanh khác nhưng với ái lực kém hơn. Các chất chuyển hóa M-III và M-IV cũng gắn kết mạnh với albumin huyết thanh (> 98%).

Chuyển hóa: Pioglitazone được chuyển hóa mạnh bằng cách thủy phân và oxy hóa, các chất chuyển hóa cũng được chuyển một phần thành dạng kết hợp với glucuronide và sulfate. Các chất chuyển hóa M-II và M-IV (dẫn xuất hydroxyl của pioglitazone) và M-III (dẫn xuất keton của pioglitazone) có hoạt tính dược lý ở thú vật thử nghiệm tiểu đường type 2. Ngoài pioglitazone, M-III và M-IV là những dạng có liên quan với thuốc chủ yếu được tìm thấy trong huyết thanh người sau nhiều liều dùng. Ở trạng thái bình ổn, ở cả người tình nguyện khỏe mạnh lẫn bệnh nhân tiểu đường type 2, pioglitazone chiếm khoảng 30% đến 50% tổng nồng độ đỉnh trong huyết thanh và 20% đến 25% tổng AUC.

Thải trừ: Sau khi uống, khoảng 15% đến 30% liều dùng pioglitazone được tìm thấy trong nước tiểu. Thải trừ qua thận của pioglitazone thì không đáng kể và thuốc được bài xuất chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa và dạng kết hợp của các chất chuyển hóa. Người ta cho là hầu hết liều uống được bài xuất trong mật nguyên dạng hoặc dưới dạng các chất chuyển hóa và thải trừ trong phân. Thời gian bán hủy trung bình trong huyết thanh của pioglitazone biến thiên từ 3 đến 7 giờ và của toàn bộ pioglitazone biến thiên từ 16 đến 24 giờ.

Suy thận: Thời gian bán thải trong huyết thanh của pioglitazone, M-III và M-IV không thay đổi ở bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30-60mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin Suy gan: So với kiểm soát bình thường, bệnh nhân suy chức năng gan có nồng độ đỉnh trung bình của pioglitazone giảm khoảng 45% nhưng giá trị AUC trung bình không thay đổi. Không nên bắt đầu điều trị với pioglitazone nếu bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng bệnh gan thể hoạt động hoặc mức transaminase huyết thanh vượt quá 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Người già: Ở người già khỏe mạnh, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của pioglitazone và toàn bộ pioglitazone không thay đổi đáng kể, nhưng giá trị AUC hơi cao hơn và thời gian bán hủy cuối cùng hơi dài hơn so với người trẻ hơn. Những thay đổi này không quan trọng về lâm sàng.

Trẻ em: Không có dữ liệu dược động học ở trẻ em.

Giới tính: Cmax trung bình và giá trị AUC tăng 20 đến 60% ở phụ nữ. Khi dùng đơn độc và khi phối hợp với sulphonylurea, metformine hay insulin, pioglitazone cải thiện kiểm soát đường huyết ở cả nam và nữ. Ở thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, mức giảm AIC hemoglobin so với khi bắt đầu ở phụ nữ thường lớn hơn nam giới (mức thay đổi trung bình Hb AIC 0,5%). Do đó điều trị nên xem xét theo từng bệnh nhân nhằm đạt được kiểm soát đường huyết, không đề nghị điều chỉnh liều chỉ dựa trên giới tính.

Pioglitazone được chỉ định hỗ trợ chế độ ăn kiêng và tập thể dục nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường type 2. Pioglitazone được chỉ định dùng đơn độc. Pioglitazone cũng được chỉ định dùng phối hợp với sulphonylurea, metformin hoặc insulin khi ăn kiêng, tập thể dục, thuốc dùng đơn độc không đủ để kiểm soát đường huyết.

Pioglitazone có thể uống với thức ăn hoặc không.

Nếu quên uống thuốc trong một ngày, không nên uống liều gấp đôi trong ngày kế tiếp.

Không đề nghị chỉnh liều ở bệnh nhân thiểu năng thận.

Liều dùng pioglitazone không nên vượt quá 45mg ngày một lần, vì liều cao hơn 45mg ngày một lần chưa được nghiên cứu trong lâm sàng có đối chứng với giả dược. Ðiều trị phối hợp liều hơn 30mg ngày một lần chưa được thực hiện trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược.

Không nên bắt đầu điều trị với pioglitazone nếu bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng bệnh gan thể hoạt động hoặc mức transaminase huyết thanh tăng (ALT lớn hơn 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường) khi bắt đầu điều trị. Tất cả bệnh nhân nên được theo dõi men gan trước khi bắt đầu điều trị với pioglitazone và định kỳ sau đó.

Không có dữ liệu về dùng thuốc ở bệnh nhân dưới 18 tuổi, do đó, không đề nghị dùng pioglitazone ở trẻ em.

Không có dữ liệu về phối hợp pioglitazone với một thiazolidinedione khác.

Ðiều trị đơn độc:

Ở bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ chỉ với ăn kiêng và tập thể dục có thể bắt đầu với 15 mg hoặc 30mg ngày một lần. Bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với liều khởi đầu, có thể tăng liều đến 45mg ngày một lần. Ở bệnh nhân không đáp ứng với trị liệu đơn độc, nên điều trị phối hợp.

Ðiều trị phối hợp:

Sulphonylurea: Có thể bắt đầu với liều pioglitazone 15mg hoặc 30mg ngày một lần khi phối hợp với sulphonylurea. Liều sulphonylurea đang dùng có thể tiếp tục khi bắt đầu điều trị với pioglitazone. Nếu bệnh nhân bị hạ đường huyết, nên giảm liều sulphonylurea.

Metformine: Có thể bắt đầu với liều pioglitazone 15mg hoặc 30mg ngày một lần khi phối hợp với metformine. Liều metformine đang dùng có thể tiếp tục khi bắt đầu điều trị với pioglitazone. Ít khi phải chỉnh liều do hạ đường huyết khi phối hợp với pioglitazone.

Insulin: Có thể bắt đầu với liều pioglitazone 15mg đến 30mg ngày một lần khi phối hợp với insulin. Liều insulin đang dùng có thể tiếp tục khi bắt đầu điều trị với pioglitazone. Ở bệnh nhân dùng pioglitazone với insulin, có thể giảm liều insulin 10-25% nếu bệnh nhân bị hạ đường huyết hoặc nếu nồng độ glucose trong huyết tương giảm đến dưới 100mg/dL. Ðiều chỉnh thêm nữa theo tùy theo đáp ứng hạ đường huyết của từng bệnh nhân.

Chống chỉ định pioglitazone ở bệnh nhân đã biết quá mẫn với pioglitazone hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược dùng đơn độc pioglitazone và khi phối hợp với sulphonylurea, metformine hoặc insulin đã ghi nhận các tác dụng phụ như nhức đầu, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, đau cơ, viêm xoang và viêm họng, với một ngoại lệ là gia tăng phù nề ở nghiên cứu phối hợp với insulin.

Hạ đường huyết từ nhẹ đến vừa được ghi nhận trong nghiên cứu phối hợp có kiểm soát với sulphonylurea hoặc insulin.

Thiếu máu đã được ghi nhận ở ≤ 1% bệnh nhân khi phối hợp với sulphonylurea, metformin, insulin.

Phù nề được ghi nhận ở bệnh nhân dùng điều trị đơn độc hay điều trị phối hợp. Hầu hết các trường hợp này đều từ nhẹ đến vừa.

Bất thường về xét nghiệm: xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng.

Mức transaminase huyết thanh: Trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, tổng số 0,26% bệnh nhân dùng Pioglitazone và 0,25% bệnh nhân dùng giả dược đã được ghi nhận có giá trị ALT > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Theo dữ liệu ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng, 0,43% bệnh nhân dùng pioglitazone có giá trị ALT > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Ở tất cả bệnh nhân được theo dõi, mức ALT tăng cao có thể đảo nghịch. Ở các bệnh nhân điều trị với pioglitazone, giá trị trung bình của bilirubin, AST, ALT, alkalin phosphat và GGT giảm so với lúc bắt đầu trong lần xét nghiệm cuối cùng.

Mức CPK: Thỉnh thoảng những trường hợp tăng thoáng qua mức creatin phosphokinase đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng. Gia tăng này tự hồi phục không để lại di chứng lâm sàng. Mối liên quan giữa sự kiện này và điều trị với pioglitazone vẫn chưa được biết.