Thuốc an thần kinh nhóm benzodiazepine.

Sau khi uống thuốc, clozapine hầu như được hấp thu hoàn toàn (90-95%), cho dù thể thức dùng có khác nhau, như uống thuốc lúc đói hoặc uống trong bữa ăn. Tmax thay đổi (1-6 giờ). Clozapine được phân phối rộng rãi trong cơ thể (thể tích phân phối trung bình là 2 ± 1,2l/kg) và liên kết mạnh với protein huyết tương (95%).

Ðộ khả dụng sinh học tuyệt đối của clozapine khoảng 55%. Clozapine được chuyển hóa ở gan, chủ yếu là oxy hóa và loại gốc methyl ở vị trí N. Chỉ có dẫn xuất N-demethyl là có hoạt tính dược lý như clozapine, tuy nhiên hàm lượng không cao và thời gian tác động ngắn.

Thời gian bán hủy dao động, trung bình khoảng 12 giờ sau khi dùng liều duy nhất. 50% hoạt chất được đào thải dưới dạng chất chuyển hóa theo nước tiểu và 40% được đào thải qua mật. Các thông số dược động học thay đổi theo từng cá nhân.

Clozapine có tác động kháng tâm thần mạnh, có hiệu lực đồng thời trên các triệu chứng hưng cảm và trầm cảm.

Clozapine có đặc tính:

– hiếm gây tác dụng ngoại tháp,

– không làm tăng đáng kể prolactine huyết.

Clozapine gây an thần nhanh và mạnh.

Về phương diện dược lý, clozapine khác với những thuốc an thần kinh cổ điển: theo các khảo sát trên súc vật, clozapine không gây chứng giữ nguyên thế và không ức chế hành vi lặp lại điệu bộ, lời nói như khi điều trị bằng apomorphine. Ngoài tác động ức chế thụ thể dopaminergique (D1 cũng như D2), clozapine còn có tác động đối kháng trên thụ thể 5-HT2 và có tác động kháng cholinergic và hủy noradrenaline mạnh.

Tâm thần phân liệt mãn tính nặng (tiến triển từ ít nhất là 2 năm) trong trường hợp kháng trị (không thuyên giảm trên lâm sàng và xã hội mặc dù đã kê toa ít nhất 2 loại thuốc an thần kinh liều cao trong ít nhất 6 tuần) hoặc không dung nạp chủ yếu với các loại thuốc an thần kinh cổ điển (tác dụng phụ nghiêm trọng về mặt thần kinh và gây tàn phế, không chữa trị được bằng cách chỉnh liều tốt hơn hoặc bằng những loại thuốc chữa trị thông thường).

Liều khởi đầu: 12,5mg trong ngày đầu tiên, sau đó tăng từng nấc từ 25 đến 50mg/ngày, để đạt đến liều 300mg/ngày ở ngày thứ 14 đến ngày thứ 21.

Liều trung bình: 300 đến 450mg/ngày, chia làm nhiều lần.

Liều tối đa: 600 đến 900mg/ngày.

Liều duy trì: 150 đến 300mg/ngày.

Ngưng điều trị: giảm liều từ từ trong 1 đến 2 tuần lễ.

Dùng thuốc lại: tham khảo “liều khởi đầu”.

Dùng thuốc lại ở bệnh nhân đã ngưng thuốc trên 2 ngày: 12,5mg x 1 đến 2 lần trong ngày đầu tiên. Sau đó tăng liều có thể nhanh hơn so với khi mới bắt đầu điều trị bằng Clozapine.

Chuyển từ một thuốc an thần kinh cổ điển sang Clozapine : ngưng từ từ thuốc này trong vòng 1 tuần lễ, sau khi ngưng được 24 giờ, bắt đầu dùng Clozapine theo cách thức nêu trên.

– Quá mẫn với clozapine.

– Tiền sử giảm bạch cầu hạt hoặc mất bạch cầu hạt do thuốc hoặc bệnh lý máu đặc trưng.

– Loạn tâm thần do rượu và nhiễm độc, ngộ độc thuốc, hôn mê.

– Bệnh gan, thận hoặc tim trầm trọng.

– Glaucome góc đóng.

– Rối loạn đường niệu do phì đại tuyến tiền liệt.

– Mất bạch cầu hạt, thường xuất hiện trong 18 tuần điều trị đầu tiên, thường có thể hồi phục sau ngưng điều trị, đôi khi đưa đến tử vong; tăng bạch cầu; tăng bạch cầu ái toan.

– Hạ huyết áp tư thế (hiếm khi gây trụy mạch với ngưng hô hấp hoặc ngưng tim); huyết áp cao; biến đổi trên điện tâm đồ; nhịp tim nhanh; loạn nhịp; viêm ngoại tâm mạc và viêm cơ tim (đôi khi đưa đến tử vong).

– Táo bón, nôn, mửa, rối loạn gan, tăng transaminase và hiếm hơn là tăng cholestase.

– Rối loạn cơ vòng hay bí tiểu, cương đau dương vật.

– Khô miệng, rối loạn điều tiết mắt, tăng nhãn áp.

– Biến đổi điện não đồ (phức hợp mũi-sóng), giảm ngưỡng gây động kinh, cơn động kinh (ít gặp), biểu hiện ngoại tháp bao gồm run rẩy, không ngồi yên chỗ và cứng đờ người.

– Một số tác dụng khác: tăng tiết nước bọt, buồn ngủ, suy nhược, hội chứng ác tính của thuốc an thần kinh, đột tử không rõ lý do, lên cân.