Arip tablet 10mg
Thành phần:
| Nhà sản xuất: | Torrent Pharm., Ltd – ẤN ĐỘ | ||
| Nhà đăng ký: | Torrent Pharm., Ltd | ||
| Nhà phân phối: |
Chỉ định:
Liều lượng – Cách dùng
Chống chỉ định:
Tương tác thuốc:
Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với Aripiprazole:
Aripiprazole không phải là cơ chất của các enzym CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2E1. Aripiprazole cũng không bị trực tiếp liên hợp glucuronic. Điều này cho thấy không thể có tương tác giữa aripiprazole với các chất ức chế hoặc các chất cảm ứng các enzym trên, hoặc không có tương tác với các yếu tố khác như hút thuốc lá.
Cả CYP3A4 và CYP2D6 đều chịu trách nhiệm về chuyển hoá của aripiprazole. Những chất cảm ứng CYP3A4 (như carbamazepine) có thể làm tăng thanh lọc aripiprazole và làm giảm hàm lượng của thuốc này trong máu. Thuốc ức chế CYP3A4 (như ketoconazole) hoặc ức chế CYP2D6 (như quinidine, fluoxetin hoặc paroxetine) có thể ức chế sự đào thải của aripiprazole và gây tăng nồng độ aripiprazole trong máu.
Ketoconazole:
Phối hợp ketoconazole (mỗi ngày 200mg, dùng trong 14 ngày) với liều đơn 15mg aripiprazole làm tăng AUC của aripiprazole lên 63% và AUC của chất chuyển hoá có hoạt tính lên 77%. Chưa nghiên cứu về tác dụng của liều ketoconazole cao hơn (400mg mỗi ngày). Khi có phối hợp như trên, cần giảm nửa liều thường dùng của aripiprazole. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole) cũng có tác dụng như trên, do đó cần giảm liều aripiprazole khi dùng chung. Chưa có nghiên cứu các chất ức chế yếu CYP3A4 (như erythromycin, nước bưởi). Khi ngưng dùng thuốc ức chế CYP3A4 trong phối hợp, có thể tăng lại liều aripiprazole tới liều thường dùng.
Quinidine:
Phối hợp liều đơn 10mg aripiprazole với quinidine (mỗi ngày 166mg, dùng trong 13 ngày). Quinidine là chất ức chế mạnh CYP2D6, sẽ làm tăng AUC của aripiprazole lên 112%, nhưng làm giảm 35% AUC của chất chuyển hoá có hoạt tính (dehydro-aripiprazole). Cần giảm nửa liều thường dùng của aripiprazole khi phối hợp.
Các chất ức chế khác của CYP2D6, như fluoxetin, paroxetin có thể cũng có ảnh hưởng như trên và do dó cũng nên giảm liều aripiprazole. Khi ngưng dùng chất ức chế CYP2D6 trong phối hợp thuốc, có thể tăng lại liều aripiprazole.
Carbamazepine:
Phối hợp carbamazepine (200mg, hai lần mỗi ngày) là chất cảm ứng mạnh CYP3A4 với aripiprazole (mỗi ngày 30 mg) sẽ làm giảm 70% Cmax và giá trị AUC của cả aripiprazole và của chất chuyển hoá có hoạt tính (dehydro-aripiprazole). Khi thêm carbamazepine vào liệu pháp aripiprazole, cần tăng gấp đôi liều aripiprazole. Liều lượng thêm vào cần dựa vào đánh giá lâm sàng. Khi rút carbamazepine ra khỏi phối hợp trên, cần giảm liều aripiprazole trở lại.
Không thấy ảnh hưởng rõ rệt của famotidine, valproat hoặc của lithium trên dược động học của aripiprazole.
Ảnh hưởng của Aripiprazole tới các thuốc khác:
Aripiprazole không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng tới các thuốc chuyển hoá qua enzym cytocrôm P450. Nghiên cứu in vivo, với liều 10-30 mg/ngày, thấy aripiprazole không ảnh hưởng tới chuyển hoá bởi các cơ chất của CYP2D6 (dextromethorphan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazole, warfarin) và CYP3A4 (dextromethorphan). Ngoài ra, aripiprazole và dehydro-aripiprazole in vitro không làm thay đổi chuyển hoá của thuốc khác qua CYP1A2.
Rượu:
Không có khác biệt có ý nghĩa giữa aripiprazole phối hợp với ethanol và placebo + ethanol trên biểu hiện khéo léo về vận động hoặc vè đáp ứng với các xung kích thích ở người khỏe mạnh. Tuy nhiên, cũng như với nhiều thuốc tâm thần khác, bệnh nhân cần được cảnh báo không uống rượu khi đang dùng Aripiprazole.
Tác dụng phụ:
Các điều kiện và thời gian điều trị với aripiprazole bao gồm mù kép, nghiên cứu mở có và không có so sánh, nghiên cứu ở bệnh nhân nội trú và ngoại trú, với các liều cố định và linh động, nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn. Đã thu thập các tác dụng phụ qua bệnh nhân báo cáo, cũng như từ kết quả khám nghiệm bệnh nhân, dấu hiệu sống, cân nặng, phân tích labô, điện tâm đồ.
Trong các bảng tổng kết tác dụng phụ dưới đây, các nhà nghiên cứu lâm sàng đã sử dụng từ điển danh pháp Costart cải tiến, nhằm phân loại các tác dụng phụ vào những nhóm nhỏ, với mục đích cung cấp những ước lượng có ý nghĩa về tỉ lệ các cá nhân có tác dụng phụ của thuốc.
Tần suất các tác dụng phụ biểu hiện tỷ lệ các cá thể có ít nhất một hiện tượng có hại gặp khi điều trị đã được liệt kê trong danh mục. Một hiện tượng được xem là do điều trị khi nó xảy ra lần đầu hoặc xấu đi trong khi được điều trị.
Bác sĩ cần lưu ý là những số liệu trong các bảng sau không thể dùng để dự đoán tần suất các tác dụng phụ trong thực hành hàng ngày do có sự khác biệt giữa bệnh nhân đang được điều trị và những bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Ngoài ra còn tùy thuộc vào cách điều trị, cách dùng thuốc và người nghiên cứu. Tuy nhiên, các số liệu dưới đây cũng có thể cung cấp một cơ sở để đánh giá về ảnh hưởng tương đối của thuốc và các yếu tố khác không phải thuốc vào tần suất của các tác dụng phụ ở quần thể nghiên cứu.
Tác dụng phụ ghi được trong thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân tâm thần phân liệt:
Những tác dụng phụ sau đây dựa vào 5 cuộc thử nghiệm có kiểm soát placebo (4 thử nghiệm 4 tuần và 1 thử nghiệm 6 tuần) mà aripiprazole được dùng với liều 2-30 mg/ngày.
Tác dụng phụ liên quan đến ngừng điều trị trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo:
Nói chung, không có khác biệt về tần suất của ngừng điều trị do các tác dụng phụ giữa người dùng aripiprazole (7%) so với bệnh nhân dùng placebo (9%). Loại tác dụng phụ khiến phải ngừng thuốc là tương tự giữa các bệnh nhân dùng aripiprazole với nhóm placebo.
Tác dụng phụ ghi được trong thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực:
Những tác dụng phụ sau đây dựa vào một thử nghiệm 3 tuần có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực trong đó aripriprazole được sử dụng ở liều 15 hay 30mg/ngày.
Tác dụng phụ liên quan đến ngừng điều trị trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo:
Nói chung, không có khác biệt về tần suất của ngừng điều trị do các tác dụng phụ giữa người dùng aripiprazole (11%) so với bệnh nhân dùng placebo (9%). Loại tác dụng phụ khiến phải ngừng thuốc là tương đương giữa các bệnh nhân dùng aripiprazole với nhóm placebo.
Những tác dụng phụ thường quan sát được trong thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực:
Những tác dụng phụ thường quan sát được có liên quan đến việc dùng aripriprazole ở bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực (tần suất ≥5% và tần suất của nhóm aripriprazole ìt nhất là gấp đôi của nhóm placebo) được liệt kê ở Bảng 1. Không có tác dụng phụ nào trong thử nghiệm ngắn hạn của bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng các tiêu chuẩn này.
Bảng 1. Các tác dụng phụ thường gặp trong thử nghiệm ngắn hạn có kiểm soát placebo ở bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực:
% bệnh nhân báo cáo có tác dụng phụ
Tác dụng phụ Aripriprazole Placebo
(n=597) (n=436)
Tổn thương ngẫu nhiên 6 3
Táo bón 13 6
Nằm ngồi không yên 15 4
Tác dụng phụ do liều lượng:
Tâm thần phân liệt:
Sự liên quan giữa đáp ứng với liều về tần suất các tác dụng phụ do dùng thuốc đã được đánh giá trong 4 thử nghiệm trên bệnh nhân tâm thần phân liệt so sánh các liều cố định (2-10-15-20 và 30mg/ ngày) của aripiprazole so với placebo. Phân tích cho thấy chỉ có một tác dụng phụ là có thể liên quan tới đáp ứng liều lượng và chỉ nổi bật với liều 30mg, đó là buồn ngủ (placebo: 7,7%; 15mg: 8,7%; 20mg: 7,5%; 30mg: 15,3%).
Triệu chứng ngoại tháp (EPS):
Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân tâm thần phân liệt, tần suất các EPS ở người dùng aripiprazole là 6% so với ở placebo là 6%. Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực, tần suất các tác dụng phụ liên quan đến EPS, ngoại trừ chứng nằm ngồi không yên, ở người dùng aripiprazole là 17% so với ở placebo là 12%. Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực, tần suất bị chứng nằm ngồi không yên ở người dùng aripriprazole là 15% so với ở placebo là 4%. Các dữ liệu khách quan thu thập được trong các thử nghiệm này dựa trên các thang điểm Simpson Angus Rating Scale (cho EPS), Barmes Akathisia Scale (cho chứng nằm ngồi không yên) và Assessments of Involuntary Movement Scale (cho chứng loạn vận động) cũng không cho thấy sự khác biệt giữa aripiprazole với placebo, ngoại trừ thang điểm Barmes Akathisia Scale (aripiprazole: 0,08; placebo: -0,05).
Tương tự, trong thử nghiệm dài ngày (26 tuần) có kiểm soát placebo, các dữ liệu khách quan thu thập được dựa trên các thang điểm Simpson Angus Rating Scale (cho EPS), Barnes Akathisia Scale (cho chứng nằm ngồi không yên) và Assesment of Involuntary Movement Scale (cho chứng loạn vận động) không cho thấy có khác biệt giữa aripiprazole và placebo.
Bất thường về các thử nghiệm trong labô:
So sánh giữa 2 nhóm trong 3-6 tuần trong các thử nghiệm có kiểm soát placebo cho thấy không có khác biệt quan trọng về phương diện y khoa giữa nhóm dùng thuốc và nhóm placebo về tỷ lệ các bệnh nhân có những thay đổi đáng kể về phương diện lâm sàng trong các thông số thường quy về hoá sinh, huyết học hoặc phân tích nước tiểu. Đồng thời, không có khác biệt giữa aripiprazole với placebo về tỷ lệ ngừng thuốc do thay đổi về hoá sinh huyết thanh, huyết học hoặc phân tích nước tiểu.
Trong thử nghiệm dài ngày (26 tuần), có kiểm soát placebo, không có khác biệt quan trọng về phương diện y khoa giữa 2 nhóm dùng aripiprazole và placebo về sự thay đổi trung bình so với mức cơ bản của prolactin, glucose-máu khi đói, triglyceride, HDL-C, LDL-C và cholesterol toàn phần trong máu.
Tăng thể trọng:
Trong thử nghiệm ngắn ngày 4-6 tuần trên bệnh nhân tâm thần phân liệt, chỉ có khác biệt nhỏ về tăng thể trọng trung bình giữa nhóm aripiprazole và nhóm placebo (+0,7kg so với -0,05kg) và cũng có sự khác biệt về tỷ lệ bệnh nhân có tăng cân theo tiêu chuẩn ≥7% thể trọng (ở nhóm dùng thuốc là 8% so với nhóm placebo 3%). Trong thử nghiệm ngắn ngày 3 tuần trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực, tăng cân trung bình của nhóm dùng aripriprazole là 0,0kg so với -0,2kg ở nhóm dùng placebo. Tỷ lệ bệnh nhân có tăng cân theo tiêu chuẩn ≥7% thể trọng là 3% ở nhóm dùng aripriprazole so với ở nhóm dùng placebo là 2%.
Bảng 3 cung cấp các kết quả về thay đổi thể trọng khi dùng thuốc dài ngày (26 tuần) có kiểm soát placebo, cả sự thay đổi trung bình so với mức độ cơ bản và tỷ lệ các bệnh nhân tăng cân theo tiêu chuẩn ≥7% thể trọng so với mức cơ bản, dựa theo chỉ số khối cơ thể (BMI) ở mức cơ bản:
Thay đổi về điện tâm đồ:
So sánh giữa các nhóm trong các thử nghiệm kiểm soát placebo cho thấy không có khác biệt rõ rệt giữa các nhóm aripiprazole và placebo về tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi quan trọng về các thông số điện tâm đồ; trong thực tế, giữa khoảng liều 10-30mg/ngày, thấy aripiprazole có khuynh hướng làm ngắn đoạn QT. Aripiprazole làm tăng nhịp tim (trung bình 4 nhịp/phút) so với 1 nhịp/phút ở nhóm placebo.
Những ghi nhận thêm khi thử nghiệm lâm sàng:
Các tác dụng phụ trong thử nghiệm dài ngày, mù kép, có kiểm soát placebo:
Các tác dụng phụ trong thử nghiệm 26 tuần, mù kép, so sánh Aripiprazole với placebo thường phù hợp với các hiện tượng thường gặp ở các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo, trừ tần suất cao hơn về run [9% (13/153) với Aripiprazole so với 1% (2/153) ở placebo]. Trong nghiên cứu này, phần lớn các trường hợp run có cường độ thấp (9/13 nhẹ và 4/13 trung bình), xảy ra sớm khi điều trị (9/13 trong ≤49 ngày) và cũng không tồn tại lâu (9/13 ≤10 ngày). Run ít khi phải ngừng thuốc (Các tác dụng phụ khác trong khi đánh giá aripiprazole trước khi đưa ra thị trường:
Cần lưu ý là mặc dầu các hiện tượng được báo cáo trong khi điều trị với aripiprazole cũng không nhất thiết là do thuốc này gây nên. Các hiện tượng được nêu theo hệ cơ quan và sắp xếp theo tần số giảm dần dựa theo các định nghĩa sau: các hiện tượng có hại hay gặp là ở ít nhất 1% bệnh nhân; các hiện tượng ít gặp là ở từ 1% đến 0,1% bệnh nhân; các hiện tượng hiếm gặp xảy ra cho ít hơn 1/1000 bệnh nhân.
Toàn cơ thể:
Hay gặp: hội chứng giống cúm, đau ngực, cứng cổ, cứng đầu chi, đau cổ, đau vùng chậu.
Ít gặp: phù mặt, ý tưởng tự vẫn, khó ở, nhức nửa đầu, ớn lạnh, nhạy cảm ánh sáng, cảm giác căng cứng (ở bụng, ngực, lưng, đầu chi, đầu, hàm, cổ, lưỡi) đau hàm, đầy bụng, căng bụng, căng ngực, đau họng.
Hiếm: moniliase, nặng đầu, sưng họng, hội chứng Mendelson, đột qụy.
Hệ tim mạch:
Hay gặp: nhịp tim nhanh (bao gồm nhịp nhanh thất và trên thất), hạ huyết áp, nhịp tim chậm.
Ít gặp: đánh trống ngực, chảy máu, suy tim, nhồi máu cơ tim, ngừng tim, rung nhĩ, blốc nhĩ thất, kéo dài đoạn QT, ngoại tâm thu, thiếu máu cục bộ cơ tim, huyết khối tĩnh mạch sâu, đau thắt ngực, xanh xao, ngưng tim ngưng thở, viêm tĩnh mạch.
Hiếm: blốc nhánh, cuồng động nhĩ, tim to, viêm tĩnh mạch huyết khối, suy tim – hô hấp.
Hệ tiêu hoá:
Hay gặp: buồn nôn, nôn.
Ít gặp: tăng thèm ăn, nuốt khó, viêm dạ dày – ruột, đầy bụng, sâu răng, viêm dạ dày, viêm lợi, xuất huyết tiêu hóa, trĩ, trào ngược dạ dày – thực quản, áp xe quanh răng, đại tiện không kiềm chế được, chảy máu trực tràng, viêm miệng, viêm ruột kết, phù lưỡi, viêm túi mật, loét miệng, moniliase miệng, ợ hơi, chèn ép phân.
Hiếm: viêm thực quản, ói máu, tắc ruột, chảy máu lợi, viêm gan, loét đường tiêu hóa, viêm lưỡi, tiêu ra máu, loét tá tràng, viêm môi, gan to, viêm tụy.
Hệ nội tiết:
Ít gặp: suy giáp.
Hiếm: bướu giáp, cường giáp.
Hệ máu / Bạch huyết:
Hay gặp: bầm máu, thiếu máu.
Ít gặp: thiếu máu nhược sắc, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu (kể cả giảm bạch cầu trung tính), bệnh hạch bạch huyết, tăng bạch cầu ưa eosin, thiếu máu đại hồng cầu.
Hiếm: giảm tiểu cầu, tăng tạo tiểu cầu, đốm xuất huyết.
Rối loạn chuyển hoá / dinh dưỡng:
Hay gặp: giảm cân, tăng creatin – phosphokinase, mất nước.
Ít gặp: phù, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu, giảm kali máu, đái tháo đường, hạ đường huyết, tăng lipid máu, tăng SGPT, khát, tăng BUN, hạ natri máu, tăng SGOT, tăng creatinin, tím xanh, tăng phosphatase kiềm, bilirubin máu, thiếu máu thiếu sắt, tăng kali máu, tăng acid uric máu, béo phì.
Hiếm: tăng lactic-delydrogenase, tăng natri máu, gút, phản ứng hạ đường huyết.
Hệ cơ xương:
Hay gặp: Chuột rút.
Ít gặp: đau khớp, nhược cơ, bệnh khớp, đau xương, viêm khớp, yếu cơ, co thắt cơ, viêm túi thanh mạc, bệnh cơ.
Hiếm: viêm khớp dạng thấp, tiêu cơ vân, viêm gân, viêm bao hoạt dịch.
Hệ thần kinh:
Hay gặp: trầm cảm, kích động, phản ứng tâm thần phân liệt, ảo giác, chống đối, lẫn lộn, phản ứng hoang tưởng, ý tưởng tự vẫn, dáng đi bất thường, phản ứng hưng cảm, giấc mơ bất thường.
Ít gặp: cảm xúc thất thường, co giật, co cứng các chi, mất tập trung, rối loạn trương lực, giãn mạch, dị cảm, bất lực, run chân tay, giảm cảm giác, chóng mặt, trạng thái ngẩn ngơ, vận động chậm, lãnh đạm, tấn công hoảng loạn, giảm dục năng, ngủ nhiều, rối loạn vận động, phản ứng hưng cảm-trầm cảm, thất điều, ảo giác về thị giác, tai biến mạch não, vận động chậm chạp, mất nhân cách, mất trí nhớ, mê sảng, loạn vận ngôn, rối loạn vận động muộn, hay quên, tăng dục năng, máy cơ, bồn chồn không yên, bệnh thần kinh, cảm giác khó chịu, tăng động, thiếu máu cục bộ não, tăng phản xạ, mất vận động, giảm nhận thức, tăng cảm giác, suy nghĩ chậm chạp.
Hiếm: cảm giác cùn mòn, sảng khoái, mất điều hoà động tác, cơn tăng vận nhãn, bị ám ảnh, giảm trương lực, hội chứng miệng-hầu, giảm phản xạ, mất thực tế, chảy máu trong sọ.
Hệ hô hấp:
Hay gặp: viêm xoang, khó thở, viêm phổi, hen.
Ít gặp: chảy máu cam, nấc, viêm thanh quản, viêm phổi do hít.
Hiếm: phù phổi, tăng tiết đờm, tắc mạch phổi, thiếu oxy, suy hô hấp, ngừng thở, khô mũi, ho ra máu.
Da và phần phụ da:
Hay gặp: loét da, chảy mồ hôi, da khô.
Ít gặp: ngứa, phát ban phù nhú, trứng cá, chàm, mất màu da, rụng tóc, tăng tiết bã nhờn, vảy nến.
Hiếm: ban sần, viêm da tróc vảy, mày đay.
Giác quan:
Hay gặp: viêm kết mạc.
Ít gặp: đau tai, khô mắt, đau mắt, ù tai, cườm mắt, viêm tai giữa, giảm vị giác, viêm mi mắt, chảy máu mắt, điếc.
Hiếm: nhìn đôi, hay nháy mắt, sa mí mắt, viêm tai ngoài, giảm thị lực, sợ ánh sáng.
Hệ tiết niệu:
Hay gặp: đái không kìm được.
Ít gặp: hay tiểu tiện, khí hư, bí tiểu, viêm bàng quang, đái ra máu, tiểu khó, mất kinh, chảy máu âm đạo, xuất tinh bất thường, suy thận, moniliase âm đạo, bệnh thận, vú to ở đàn ông, sỏi thận, albumin niệu, đau vú, tiểu đau.
Hiếm: đái đêm, tiểu nhiều, rong kinh, không đạt cực khoái khi hoạt động tình dục, đường niệu, viêm cổ tử cung, chãy máu tử cung, chảy sữa ở nữ, sỏi niệu, cương đau dương vật.
Chú ý đề phòng:
Đã có báo cáo về một hội chứng có khả năng gây tử vong đôi khi được quy là hội chứng an thần ác tính khi dùng các thuốc chống loạn thần, kể cả aripiprazole. Hai trường hợp có thể là hội chứng an thần ác tính đã xảy ra trong khi dùng aripiprazole trong cơ sở dữ liệu lâm sàng toàn thế giới trước khi đưa thuốc ra thị trường. Các biểu hiện lâm sàng gồm sốt cao, cứng đờ cơ, trạng thái tâm thần thay đổi, và biểu hiện không ổn định về thần kinh tự chủ (mạch hoặc huyết áp không đều, nhịp tim nhanh, toát mồ hôi và loạn nhịp tim). Các dấu hiệu phụ có thể gồm: tăng creatin phosphokinase, myoglobin niệu, suy thận cấp.
Việc chẩn đoán hội chứng này phức tạp. Để chẩn đoán, cần loại ra những trường hợp có biểu hiện lâm sàng gồm bệnh nặng (như viêm phổi, nhiễm khuẩn toàn thân…) và các dấu hiệu, triệu chứng ngoại tháp không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ. Những điều cần quan tâm khác trong chẩn đoán phân biệt gồm độc tính ức chế thần kinh phó giao cảm trung tâm, cảm nhiệt, sốt do thuốc, và bệnh hệ thần kinh trung ương nguyên phát.
Việc điều trị hội chứng an thần ác tính có thể gồm:
– Ngưng lập tức thuốc chống loạn thần và các thuốc khác không cần cho liệu pháp phối hợp.
– Điều trị triệu chứng và theo dõi tình hình bệnh.
– Điều trị mọi vấn đề y khoa nghiêm trọng đồng thời với những liệu pháp đặc hiệu.
Không có sự thống nhất chung về các chế độ điều trị dùng thuốc đặc hiệu đối với hội chứng an thần ác tính không phức tạp.
Nếu một bệnh nhân cần điều trị với thuốc chống loạn thần sau khi phục hồi khỏi hội chứng an thần ác tính, cần cân nhắc việc dùng thuốc trở lại. Cần theo dõi bệnh nhân, vì đã có báo cáo về những tái phát của hội chứng an thần ác tính.
Loạn vận động muộn:
Một hội chứng các cử động loạn vận động không tùy ý có khả năng không phục hồi có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị với các thuốc chống loạn thần. Mặc dù tỷ lệ của hội chứng có vẻ cao nhất ở những người cao tuổi, đặc biệt ở phụ nữ cao tuổi, tuy nhiên không thể dùng nó để tiên đoán khi bắt đầu liệu pháp chống loạn thần rằng bệnh nhân nào có khả năng bị hội chứng này. Các chế phẩm thuốc chống loạn thần có khác nhau về khả năng gây loạn vận động muộn hay không, điều này chưa được biết rõ.
Người ta cho rằng nguy cơ xảy ra loạn vận động muộn và khả năng loạn vận động trở nên không phục hồi tăng lên khi thời gian điều trị và tổng liều tích lũy của thuốc chống loạn thần dùng cho bệnh nhân tăng lên. Tuy vậy, hội chứng cũng có thể xảy ra, mặc dầu ít gặp hơn nhiều, sau thời gian điều trị tương đối ngắn ở liều thấp.
Chưa có trị liệu chuyên biệt đối với các trường hợp loạn vận động đã được xác định, tuy nhiên hội chứng có thể tự thuyên giảm, một phần hoặc hoàn toàn, nếu ngừng trị liệu chống loạn thần. Tuy vậy, bản thân trị liệu chống loạn thần có thể chặn (hoặc chặn một phần) các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng và do đó, có thể che dấu những diễn tiến bên trong. Hiện chưa biết rõ tác dụng của việc chặn các triệu chứng trên quá trình diễn biến dài hạn của hội chứng.
Dựa trên những cân nhắc này, có thể chỉ định sử dụng Aripiprazole một cách phù hợp để giảm thiểu xảy ra loạn vận động muộn. Nói chung, nên dành trị liệu chống loạn thần lâu dài cho các bệnh nhân bị bệnh mạn tính được biết là có đáp ứng với thuốc chống loạn thần, và các liệu pháp khác có hiệu quả tương đương, nhưng có thể ít nguy hại hơn đối với bệnh đó thì lại không có hoặc không thích hợp. Đối với các bệnh nhân cần điều trị lâu dài, nên tìm ra liều nhỏ nhất và thời gian điều trị ngắn nhất mà cho hiệu quả lâm sàng tốt. Nhu cầu điều trị tiếp tục cần được định kỳ đánh giá lại.
Nếu các dấu hiệu và triệu chứng của loạn vận động muộn xuất hiện ở một bệnh nhân đang điều trị với Aripiprazole, nên xem xét việc ngừng thuốc. Tuy nhiên, mặc dầu có hội chứng, một số bệnh nhân vẫn cần được điều trị với Aripiprazole.
Thận trọng lúc dùng:
Thận trọng chung:
Hạ huyết áp tư thế:
Aripiprazole có thể gây hạ huyết áp tư thế, có thể do sự đối kháng của thuốc với thụ thể giao cảm alpha1. Tần suất của các hiện tượng liên quan đến hạ huyết áp tư thế được rút ra từ 5 thử nghiệm ngắn hạn có kiểm chứng với placebo, ở bệnh tâm thần phân liệt (n=926) được điều trị với Aripiprazole bao gồm: hạ huyết áp tư thế đứng (placebo 1%, aripiprazole 1,9%, chóng mặt thế đứng (placebo 1%, aripiprazole 0,9%), và ngất (placebo 1%, aripiprazole 0,6%). Tỉ lệ của sự thay đổi huyết áp tư thế có ý nghĩa (được xác định là sự giảm ít nhất 30 mmHg về huyết áp tâm thu khi thay đổi từ tư thế nằm ngửa sang đứng) đối với aripiprazole không khác nhau có ý nghĩa so với placebo (14%) trong các bệnh nhân điều trị với aripiprazole và 12% trong các bệnh nhân điều trị với placebo).
Dùng aripiprazole một cách thận trọng ở bệnh nhân đã được biết có bệnh tim mạch (tiền sử nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ tim, suy tim và những bất thường về dẫn truyền), bệnh mạch máu não hoặc các điều kiện dẫn tới giảm huyết áp (như mất nước, mất máu và điều trị với các thuốc chống tăng huyết áp).
Cơn động kinh:
Động kinh gặp ở 0,1% (1/926) bệnh nhân tâm thần phân liệt dùng aripiprazole ngắn ngày, trong thử nghiệm so sánh placebo. Trong thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn có kiểm soát, so sánh với placebo, trên bệnh nhân bị hưng cảm lưỡng cực, có 0,3% (2/597) bệnh nhân dùng aripiprazole và 0,2% (1/436) bệnh nhân dùng placebo bi động kinh. Cũng như với các thuốc tâm thần khác, cần dùng thận trọng aripiprazole ở người có tiền sử động kinh hoặc có các điều kiện làm giảm ngưỡng động kinh, ví dụ sa sút trí tuệ kiểu Alzheimer. Các điều kiện làm giảm ngưỡng cơn động kinh có thể trội ở người cao tuổi ≥65 tuổi.
Suy giảm nhận thức và vận động:
Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân tâm thần phân liệt, thấy buồn ngủ có ở 11% bệnh nhân nhóm Aripiprazole so với 8% ở nhóm placebo. Buồn ngủ phải ngừng thuốc ở 0,1% (1/926) bệnh nhân tâm thần phân liệt dùng Aripiprazole trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo. Trong thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn có kiểm soát, so sánh với placebo, trên bệnh nhân bị hưng cảm lưỡng cực, có 14% bệnh nhân dùng Aripiprazole bị buồn ngủ so với tỉ lệ là 7% ở bệnh nhân dùng placebo, nhưng không có trường hợp nào khiến bệnh nhân phải ngưng thuốc. Mặc dầu tỷ lệ buồn ngủ hơi tăng hơn placebo, Aripiprazole cũng như các thuốc chống loạn thần khác cũng có thể làm suy giảm nhận thức hoặc sự khéo léo về vận động. Bệnh nhân cần thận trọng khi thao tác các máy móc dễ bị rủi ro, như lái xe, cho đến khi chắc chắn rằng dùng Aripiprazole không gây tác hại.
Điều hoà thân nhiệt:
Thuốc tâm thần có thể ảnh hưởng xấu tới khả năng làm giảm thân nhiệt của cơ thể. Cần thận trọng khi kê đơn aripiprazole cho bệnh nhân trong điều kiện dẫn tới tăng thân nhiệt, ví dụ lao động quá căng thẳng, nhiệt độ môi trường quá cao, phối hợp với các thuốc kháng cholinergic hoặc bị mất nước.
Khó nuốt:
Rối loạn co bóp thực quản và sặc hay gặp khi dùng thuốc chống loạn thần. Viêm phổi do sặc là nguyên nhân hay gặp của tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở người cao tuổi, đặc biệt ở người sa sút trí tuệ Alzheimer. Cần dùng thận trọng aripiprazole và các thuốc chống loạn thần khác ở người có nguy cơ viêm phổi do sặc.
Tự vẫn:
Ý định tự vẫn vốn dễ có ở người bệnh tâm thần và cần lưu ý chặt chẽ đến bệnh nhân có nguy cơ cao trong khi dùng thuốc. Khi kê toa Aripiprazole, cần kê lượng ít nhất phù hợp với nguyên tắc điều trị bệnh nhân tốt để giảm nguy cơ quá liều.
Sử dụng ở bệnh nhân có kèm bệnh khác:
Độ an toàn ở bệnh nhân cao tuổi có bệnh loạn thần kèm bệnh Alzheimer:
Với liều linh động (2-15mg/ngày), dùng trong 10 tuần, có kiểm soát placebo, dùng aripiprazole ở người cao tuổi [81,5 (56-95) tuổi] bị loạn thần kèm bệnh Alzheimer. Có 4/105 bệnh nhân (3,8%) dùng Aripiprazole bị tử vong so với không có ai chết ở 102 người dùng placebo trong vòng 30 ngày sau khi kết thúc giai đoạn mù kép của nghiên cứu. Có 3 bệnh nhân (tuổi: 92, 91, 87) tử vong sau khi ngừng Aripiprazole ở pha mù kép của nghiên cứu (nguyên nhân tử vong là viêm phổi, suy tim và sốc). Bệnh nhân thứ tư (78 tuổi) tử vong sau khi phẫu thuật hông trong khi đang ở giai đoạn mù đôi của nghiên cứu. Các hiện tượng có hại do thuốc có tần suất ≥5% và có tần suất cao hơn ở nhóm placebo là tổn thương do tai nạn, buồn ngủ và viêm phế quản. Có 8% người dùng Aripiprazole bị buồn ngủ so với 1% ở nhóm placebo. Trong một nghiên cứu nhỏ, mở, với liều tăng dần (n = 30) ở người già sa sút trí tuệ, thấy Aripiprazole gây buồn ngủ phụ thuộc liều dùng.
Chưa đánh giá được hiệu lực và độ an toàn của Aripiprazole dùng điều trị người loạn thần kèm sa sút trí tuệ. Khi kê đơn Aripiprazole cho những đối tượng này, cần đặc biệt cảnh giác nếu bệnh nhân có khó khăn về nuốt hoặc quá buồn ngủ.
Kinh nghiệm lâm sàng với Aripiprazole ở bệnh nhân có bệnh toàn thân kèm theo còn hạn chế.
Chưa đánh giá sử dụng Aripiprazole ở bệnh nhân vừa có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc bệnh tim không ổn định.
Sử dụng trong nhi khoa:
Chưa xác định hiệu lực và độ an toàn của thuốc đối với trẻ em và thanh niên.
Sử dụng trong lão khoa:
Thử nghiệm lâm sàng trước khi đưa ra thị trường trên 7951 bệnh nhân dùng aripiprazole, trong số đó có 991 (12%) người trên 65 tuổi và 789 (10%) trên 75 tuổi. Phần lớn (88%) trong số 991 bệnh nhân được chẩn đoán là sa sút trí tuệ Alzheimer.
Nghiên cứu có kiểm soát placebo về việc sử dụng aripiprazole ở người tâm thần phân liệt hoặc hưng cảm lưỡng cực không có đủ số lượng những người ≥65 tuổi để xác định xem họ có đáp ứng khác người trẻ tuổi không? Không có ảnh hưởng của tuổi tác đến dược động học của đơn liều 15mg aripiprazole. Độ thanh lọc của thuốc này giảm 20% ở người cao tuổi (> 65 tuổi) so với người trẻ tuổi (18-64 tuổi), nhưng không tìm thấy ảnh hưởng của tuổi khi phân tích dược động học theo quần thể ở người tâm thần phân liệt.
Nghiên cứu trên người cao tuổi bị bệnh loạn thần kèm Alzheimer cho thấy có thể có khả năng dung nạp khác nhau ở các đối tượng này so với người trẻ bị tâm thần phân liệt. Hiệu lực và độ an toàn của Aripiprazole dùng chữa bệnh nhân loạn thần kèm theo Alzheimer chưa được xác định. Bác sĩ nên cảnh giác khi chọn Aripiprazole cho các đối tượng này.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Lúc có thai:
Nghiên cứu trên động vật, aripiprazole gây độc tính cho thai, bao gồm khả năng gây quái thai ở chuột cống và thỏ.
Chuột cống có thai dùng liều uống 3-10-30 mg/kg/ngày (gấp 1-3-10 lần MRHD dựa vào mg/m2) aripiprazole trong thời kỳ tạo cơ quan.
Thời kỳ thai nghén có kéo dài chút ít với liều 30 mg/kg. Thuốc làm trì hoãn sự phát triển thai, với bằng chứng là làm giảm cân nặng thai (30 mg/kg), tinh hoàn không đi xuống (30 mg/kg), làm chậm sự hoá xương (10 và 30 mg/kg). Thuốc không có tác dụng có hại trên tỷ lệ sống sót của phôi thai và động vật mới sinh. Động vật mới sinh có giảm cân nặng (10 và 30 mg/kg) và tăng tần suất bị các nốt ở gan – cơ hoành và thoát vị hoành ở liều 30 mg/kg (các nhóm với liều khác không gặp các triệu chứng này). Một tần suất thấp về thoát vị hoành cũng gặp ở thai khi động vật mẹ dùng 30 mg/kg. Sau khi sinh, thấy chậm mở âm đạo với liều 10 và 30 mg/kg và khả năng sinh sản bị suy giảm (giảm tỉ lệ thụ thai, hoàng thể, làm tổ của trứng và số thai sống sót, tăng mất mát sau khi làm tổ) với liều 30 mg/kg. Một số độc tính với mẹ xảy ra với liều 30 mg/kg, tuy nhiên không có chứng cớ rằng các tác dụng về sự phát triển thai là thứ phát sau độc tính của thuốc với mẹ.
Thỏ có thai uống các liều 10-30 và 100mg/kg/ngày (gấp 2-3 và 11 lần MRHD dựa vào AUC và 6-19 và 65 lần MRHD dựa vào mg/m2) của aripiprazole trong thời gian tạo cơ quan của thai. Thỏ mẹ giảm ăn uống và tăng sảy thai với liều 100 mg/kg. Dùng thuốc làm tăng tỉ lệ tử vong của thai nhi (100mg/kg), làm giảm cân nặng thai (30 và 100 mg/kg), tăng tần suất bất thường về bộ xương (đốt xương ức gắn vào nhau ở liều 30 và 100 mg/kg) và có thay đổi nhẹ ở bộ xương (100 mg/kg).
Trong một nghiên cứu với chuột cống uống 3-10-30 mg/kg/ngày (gấp 1-3-10 lần MRHD dựa vào mg/m2) aripiprazole chu sinh và sau sinh (từ ngày 17 của thai kỳ tới ngày 21 sau khi sinh), có độc tính nhẹ với chuột mẹ và kéo dài thời kỳ mang thai với liều 30 mg/kg. Chết ngay khi sinh tăng, giảm cân nặng chuột sơ sinh (kéo dài tới khi chuột lớn lên) và giảm sống còn xảy ra ở liều 30 mg/kg.
Chưa có các nghiên cứu đầy đủ, có kiểm soát chặt ở người mang thai. Không rõ aripiprazole có gây tác hại cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không? Chỉ dùng aripiprazole khi mang thai khi lợi ích cho mẹ vượt hẳn nguy cơ có thể có cho thai.
Chuyển dạ và sinh đẻ:
Tác dụng của aripiprazole đối với thời kỳ chuyển dạ và sinh đẻ ở người chưa được biết rõ.
Lúc nuôi con bú:
Aripiprazole bài tiết qua sữa chuột cống trong thời kỳ cho con bú. Chưa rõ aripiprazole và các chất chuyển hoá có qua sữa người hay không? Bà mẹ dùng aripiprazole phải ngừng cho con bú.
Thông tin thành phần Aripiprazol
Dược lực:
Aripiprazole tác động như chất chủ vận một phần ở các thụ thể của dopamin D2 và của serotonin 5-HT1A, và là chất đối kháng ở thụ thể của serotonin 5-HT2A.
Chưa rõ cơ chế tác dụng của aripiprazole, cũng như các thuốc khác có hiệu quả đối với tâm thần phân liệt và hưng cảm lưỡng cực. Tuy nhiên, có ý kiến cho rằng hiệu quả của aripiprazole là do phối hợp hoạt tính chủ vận một phần ở các thụ thể D2 và 5-HT1A với hoạt tính đối kháng ở các thụ thể 5-HT2A. Tác dụng ở các thụ thể khác ngoài D2, 5-HT1A và 5-HT2A có thể giải thích được một số tác dụng lâm sàng khác của aripiprazole, ví dụ hạ huyết áp tư thế ghi nhận với aripiprazole có thể được giải thích bởi tác dụng đối kháng của thuốc ở các thụ thể giao cảm alpha1.
Dược động học :
Hấp thu:
Aripiprazole hấp thu tốt, nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện trong vòng 3 đến 5 giờ, khả dụng sinh học khi uống của dạng viên nén là 87%. Có thể uống Abilify cùng hoặc không cùng thức ăn. Uống viên nén 15mg Abilify với một bữa ăn có nhiều mỡ theo tiêu chuẩn không ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ tối đa (Cmax) hoặc diện tích dưới đường cong (AUC) của aripiprazole hoặc của chất chuyển hoá có hoạt tính, dehydro-aripiprazole, nhưng làm chậm Tmax 3 giờ đối với aripiprazole và 12 giờ đối với dehydro-aripiprazole.
Phân bố:
Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của aripiprazole sau khi tiêm tĩnh mạch là cao (404L hoặc 4,9L/kg), cho thấy sự phân bố rộng ngoài mạch máu. Ở nồng độ điều trị, hơn 99% aripiprazole và chất chuyển hoá chủ yếu được gắn kết với protein huyết thanh, chủ yếu vào albumin. Người tình nguyện khoẻ mạnh uống 0,5 đến 30mg/ngày aripiprazole trong 14 ngày, có sự chiếm giữ thụ thể D2 phụ thuộc vào liều cho thấy sự thâm nhập của aripiprazole vào não ở người.
Chuyển hoá và đào thải:
Aripiprazole được chuyển hoá chủ yếu bởi 3 quá trình biến đổi sinh học: khử hydro, hydroxyl hoá và khử N-alkyl. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, các enzym CYP3A4 và CYP2D6 chịu trách nhiệm về sự khử hydro và hydroxyl hoá aripiprazole, và sự khử N-alkyl được xúc tác bởi CYP3A4. Aripiprazole là phần thuốc chiếm ưu thế trong tuần hoàn chung. Ở trạng thái ổn định, dehydro-aripiprazole, chất chuyển hoá có hoạt tính, đạt vào khoảng 40% của AUC của aripiprazole trong huyết tương.
Khoảng 8% số người da trắng không có khả năng chuyển hoá các cơ chất của CYP2D6 và được xếp loại là những người chuyển hoá kém (PM), trong khi những người còn lại là những người chuyển hoá mạnh (EM). Những người chuyển hoá yếu có lượng aripiprazole tiếp xúc tăng khoảng 80% và lượng chất chuyển hoá có hoạt tính tiếp xúc giảm khoảng 30% so với những người chuyển hoá mạnh, dẫn tới tăng khoảng 60% sự tiếp xúc với toàn bộ các phần có hoạt tính từ một liều aripiprazole so với những người chuyển hoá mạnh. Việc dùng đồng thời Abilify với các chất ức chế CYP2D6 đã biết, như quinidin ở người chuyển hoá mạnh, dẫn đến tăng 112% sự tiếp xúc với aripiprazole trong huyết tương, và cần điều chỉnh liều dùng thuốc (xem Tương tác thuốc). Người chuyển hoá mạnh và người chuyển hoá kém có thời gian bán thải trung bình đối với aripiprazole tương ứng là 75 giờ và 146 giờ. Aripiprazole không ức chế hoặc gây cảm ứng quá trình của CYP2D6.
Sau khi cho uống một liều aripiprazole có đánh dấu [14C], ghi nhận có khoảng 25% và 55% liều có đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và phân. Dưới 1% của aripiprazole không đổi được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 18% liều uống được bài tiết qua phân dưới dạng hoạt chất không bị biến đổi.
Các quần thể đặc biệt:
Nói chung, không cần phải chỉnh liều theo tuổi, giới tính, chủng tộc, tình trạng hút thuốc, chức năng gan hoặc chức năng thận của bệnh nhân (xem Liều lượng và Cách dùng). Dược động học của aripiprazole ở các quần thể đặc biệt được mô tả dưới đây:
Suy gan:
Trong nghiên cứu một liều duy nhất (15mg aripiprazole), ở các đối tượng có xơ gan ở mức độ khác nhau (các loại A, B, C Child-Pugh), AUC của aripiprazole, so với đối tượng khoẻ mạnh, tăng 31% ở bệnh nhân suy gan nhẹ, tăng 8% ở bệnh nhân suy gan vừa, và giảm 20% ở bệnh nhân suy gan nặng. Không có sự khác nhau nào cần điều chỉnh liều.
Suy thận:
Ở bệnh nhân suy thận nặng (Clcr Người cao tuổi:
Trong nghiên cứu dược động học liều duy nhất (với một liều aripiprazole 15mg, sự thanh lọc aripiprazole thấp hơn 20% ở người cao tuổi (≥65 tuổi) so với người lớn trẻ hơn (18 đến 64 tuổi). Tuy nhiên, không thấy có ảnh hưởng do tuổi trong phân tích dược động học theo quần thể ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Cũng vậy, dược động học của aripiprazole sau nhiều liều ở bệnh nhân cao tuổi được ghi nhận tương tự như ở người trẻ khoẻ mạnh. Không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân cao tuổi.
Giới tính:
Cmax và AUC của aripiprazole và chất chuyển hoá có hoạt tính, dehydro-aripiprazole, cao hơn 30 đến 40% ở phụ nữ so với nam giới, và tương ứng, sự thanh thải đường uống biểu kiến của aripiprazole thấp hơn ở phụ nữ. Tuy vậy, những khác nhau này được giải thích phần lớn bởi sự khác nhau về thể trọng (khoảng 25%) giữa nam giới và phụ nữ. Không cần chỉnh liều theo giới tính.
Chủng tộc:
Mặc dù không có nghiên cứu dược động học riêng để khảo sát ảnh hưởng của chủng tộc trên sự phân bố của aripiprazole, nhưng nghiên cứu dược động học theo quần thể cho thấy không có sự khác nhau có liên quan với chủng tộc có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong dược động học của aripiprazole. Không cần chỉnh liều theo chủng tộc.
Hút thuốc:
Dựa trên các nghiên cứu dùng các enzym của gan người in vitro, aripiprazole không phải là chất nền của CYP1A2 và cũng không bị glucuronyl hoá trực tiếp. Do đó, việc hút thuốc không có ảnh hưởng trên dược động học của aripiprazole. Phù hợp với các kết quả in vitro này, việc nghiên cứu dược động học theo quần thể không phát hiện thấy sự khác nhau về dược động học nào có ý nghĩa giữa người hút thuốc và người không hút thuốc. Không cần chỉnh liều dựa trên tình trạng hút thuốc.
Độc tính
Độc tính trên động vật:
Aripiprazole gây thoái hoá võng mạc ở chuột cống trong nghiên cứu độc tính trường diễn 26 tuần với liều 60 mg/kg/ngày và trong nghiên cứu gây ung thư kéo dài 2 năm với liều 40 và 60 ng/kg/ngày. Liều 40 và 60 mg/kg là gấp 13 và 19 lần liều tối đa dành cho người (MRHD) dựa vào mg/m2 và gấp 7 và 14 lần liều MRHD cho người dựa vào AUC.
Đánh giá về tổn thương võng mạc ở khỉ và chuột nhắt không thấy có chứng cớ về thoái hoá võng mạc. Chưa tiến hành các nghiên cứu tiếp theo để đánh giá về cơ chế gây độc tính. Sự liên quan giữa kết quả này với nguy cơ ở người chưa được biết.
An toàn tiền lâm sàng
Gây ung thư:
Nghiên cứu độc tính gây ung thư trên chuột nhắt và chuột cống. Dùng aripiprazole trong 2 năm, trộn lẫn vào thức ăn với các liều 1-3-10-30 mg/kg/ngày cho chuột nhắt và 1-3-10 mg/kg/ngày cho chuột cống [bằng 0,2 tới 5 lần và 0,3 tới 3 lần liều tối đa cho người (MRHD) dựa vào mg/m2]. Ngoài ra, chuột cống chủng SD thì cho uống trong 2 năm với liều 10-20-40-60 mg/kg/ngày (gấp 3 đến 19 lần MRHD dựa vào mg/m2). Aripiprazole không gây u ở chuột nhắt đực và chuột cống đực. Trên chuột nhắt cái, thấy có tăng tần số u tuyến yên và ung thư tuyến vú và u gai tuyến vú với liều hàng ngày 3-30 mg/kg (bằng 0,1 đến 0,9 lần MRHD dựa vào AUC và bằng 0,5 tới 5 lần MRHD dựa vào mg/m2). Trên chuột cống cái, tần số u xơ tuyến vú tăng lên với liều 10 mg/kg/ngày (bằng 0,1 lần MRHD dựa vào AUC và 3 lần MRHD dựa vào mg/m2), còn tần số ung thư biểu mô vỏ thượng thận và hỗn hợp u tuyến /ung thư biểu mô vỏ thượng thận tăng lên khi dùng liều uống 60 mg/kg/ngày (gấp 14 lần MRHD dựa vào AUC và 19 lẫn MRHD dựa vào mg/m2).
Có gặp những thay đổi tăng sinh ở tuyến yên và tuyến vú của động vật gặm nhấm sau khi dùng dài ngày các thuốc tâm thần khác và coi như qua trung gian của prolactin. Prolactin huyết thanh không đo được trong các nghiên cứu về độc tính gây ung thư do aripiprazole. Tuy nhiên, có thấy tăng prolactin trong huyết thanh ở chuột nhắt cái trong nghiên cứu dùng thuốc trong 13 tuần với các liều gây u tuyến yên và tuyến vú. Prolactin – huyết thanh không tăng ở chuột cống cái trong nghiên cứu 4 và 13 tuần với các liều gây u tuyến vú. Chưa rõ sự liên quan với nguy cơ trên người về các u tuyến ở loài ngặm nhấm qua trung gian prolactin.
Độc tính gây biến dị:
Độc tính gây biến dị của aripiprazole được khảo sát qua thử nghiệm gây đột biến ngược in vitro ở vi khuẩn, thử nghiệm in vitro sự sửa chữa DNA vi khuẩn, thử nghiệm đột biến gen in vitro ở tế bào u lymphô bào của chuột nhắc, thử nghiệm in vitro về sai lạc nhiễm sắc thể ở tế bào phổi (CHL) của chuột hamster Trung Quốc, thử nghiệm nhân nhỏ trên chuột nhắt in vitro, thử nghiệm tổng hợp DNA không quy định thời hạn. Aripiprazole và chất chuyển hoá (2,3 – DCPP) làm tăng số sai lạc khi thử nghiệm in vitro các tế bào CHL khi không có mặt của sự hoạt hoá chuyển hoá. Có đáp ứng dương tính trong thử nghiệm in vitro nhân nhỏ ở chuột nhắt, tuy nhiên đáp ứng là do cơ chế không gặp ở người.
Ảnh hưởng đến sự sinh sản:
Chuột cống cái uống liều 2, 6 và 20 mg/kg/ngày (bằng 0,6, 2 và 6 lần MRHD dựa vào mg/m2) aripiprazole 2 tuần trước khi giao hợp tới ngày thứ 7 của thai kỳ. Sự bất thường của chu kỳ động lực và tăng thể váng được thấy với mọi liều, nhưng không có ảnh hưởng tới sự sinh sản, sự tăng mất mát làm tổ của trứng được thấy với liều 6 và 20 mg/kg và giảm cân nặng của thai với liều 20mg/kg.
Chuột cống được uống liều mỗi ngày 20-40-60 mg/kg (gấp 6-13-19 lần MRHD dựa vào mg/m2) aripiprazole từ 9 tuần trước giao hợp tới khi giao hợp. Rối loạn sinh tinh trùng gặp ở liều 60 mg/kg và teo tuyến tiền liệt với liều 40 và 60 mg/kg, nhưng không thấy ảnh hưởng tới sự sinh sản.
Tác dụng :
Aripiprazole được chỉ định điều trị bệnh tâm thần phân liệt.
Đã xác định hiệu quả của Aripiprazole trong bệnh tâm thần phân liệt khi sử dụng ngắn ngày (4 và 6 tuần) trong các thử nghiệm có kiểm soát các bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú. Aripiprazole có hiệu quả duy trì sự ổn định ở bệnh nhân tâm thần phân liệt đã được ổn định về mặt triệu chứng bởi các trị liệu chống loạn tâm thần khác trong thời gian 3 tháng hoặc lâu hơn, đã ngừng các trị liệu khác này, rồi dùng Aripiprazole với liều 15mg/ngày và được theo dõi về sự tái phát trong thời gian tối đa 26 tuần. Một nghiên cứu có kiểm chứng với placebo đã chứng minh hiệu quả này. Khi chỉ định Aripiprazole trong thời gian kéo dài cần định kỳ đánh giá lại hiệu quả dài hạn của thuốc đối với từng cá thể.
Hưng cảm lưỡng cực:
Aripiprazole được chỉ định điều trị cơn hưng cảm cấp và các giai đoạn pha lẫn của rối loạn lưỡng cực.
Đã xác định hiệu quả của Aripiprazole qua 2 thử nghiệm có kiểm soát với giả dược (3 tuần) trên những bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực theo phân loại DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition), bị cơn hưng cảm cấp hay các giai đoạn pha lẫn của rối loạn lưỡng cực có hay không có các biểu hiện tâm thần. Tuy nhiên, hiệu lực của Aripiprazole khi sử dụng dài hạn trên 3 tuần trong điều trị cơn hưng cảm cấp hay để dự phòng còn chưa được xác định bằng thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát. Do đó, khi bác sĩ chọn sử dụng Aripiprazole dài hạn cần định kỳ đánh giá lại các nguy cơ và lợi ích của thuốc trên từng bệnh nhân.
Chỉ định :
Liều lượng – cách dùng:
Chống chỉ định :
Tác dụng phụ
Các điều kiện và thời gian điều trị với aripiprazole bao gồm mù kép, nghiên cứu mở có và không có so sánh, nghiên cứu ở bệnh nhân nội trú và ngoại trú, với các liều cố định và linh động, nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn. Đã thu thập các tác dụng phụ qua bệnh nhân báo cáo, cũng như từ kết quả khám nghiệm bệnh nhân, dấu hiệu sống, cân nặng, phân tích labô, điện tâm đồ.
Trong các bảng tổng kết tác dụng phụ dưới đây, các nhà nghiên cứu lâm sàng đã sử dụng từ điển danh pháp Costart cải tiến, nhằm phân loại các tác dụng phụ vào những nhóm nhỏ, với mục đích cung cấp những ước lượng có ý nghĩa về tỉ lệ các cá nhân có tác dụng phụ của thuốc.
Tần suất các tác dụng phụ biểu hiện tỷ lệ các cá thể có ít nhất một hiện tượng có hại gặp khi điều trị đã được liệt kê trong danh mục. Một hiện tượng được xem là do điều trị khi nó xảy ra lần đầu hoặc xấu đi trong khi được điều trị.
Bác sĩ cần lưu ý là những số liệu trong các bảng sau không thể dùng để dự đoán tần suất các tác dụng phụ trong thực hành hàng ngày do có sự khác biệt giữa bệnh nhân đang được điều trị và những bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Ngoài ra còn tùy thuộc vào cách điều trị, cách dùng thuốc và người nghiên cứu. Tuy nhiên, các số liệu dưới đây cũng có thể cung cấp một cơ sở để đánh giá về ảnh hưởng tương đối của thuốc và các yếu tố khác không phải thuốc vào tần suất của các tác dụng phụ ở quần thể nghiên cứu.
Tác dụng phụ ghi được trong thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân tâm thần phân liệt:
Những tác dụng phụ sau đây dựa vào 5 cuộc thử nghiệm có kiểm soát placebo (4 thử nghiệm 4 tuần và 1 thử nghiệm 6 tuần) mà aripiprazole được dùng với liều 2-30 mg/ngày.
Tác dụng phụ liên quan đến ngừng điều trị trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo:
Nói chung, không có khác biệt về tần suất của ngừng điều trị do các tác dụng phụ giữa người dùng aripiprazole (7%) so với bệnh nhân dùng placebo (9%). Loại tác dụng phụ khiến phải ngừng thuốc là tương tự giữa các bệnh nhân dùng aripiprazole với nhóm placebo.
Tác dụng phụ ghi được trong thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực:
Những tác dụng phụ sau đây dựa vào một thử nghiệm 3 tuần có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực trong đó aripriprazole được sử dụng ở liều 15 hay 30mg/ngày.
Tác dụng phụ liên quan đến ngừng điều trị trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo:
Nói chung, không có khác biệt về tần suất của ngừng điều trị do các tác dụng phụ giữa người dùng aripiprazole (11%) so với bệnh nhân dùng placebo (9%). Loại tác dụng phụ khiến phải ngừng thuốc là tương đương giữa các bệnh nhân dùng aripiprazole với nhóm placebo.
Những tác dụng phụ thường quan sát được trong thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực:
Những tác dụng phụ thường quan sát được có liên quan đến việc dùng aripriprazole ở bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực (tần suất ≥5% và tần suất của nhóm aripriprazole ìt nhất là gấp đôi của nhóm placebo) được liệt kê ở Bảng 1. Không có tác dụng phụ nào trong thử nghiệm ngắn hạn của bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng các tiêu chuẩn này.
Bảng 1. Các tác dụng phụ thường gặp trong thử nghiệm ngắn hạn có kiểm soát placebo ở bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực:
% bệnh nhân báo cáo có tác dụng phụ
Tác dụng phụ Aripriprazole Placebo
(n=597) (n=436)
Tổn thương ngẫu nhiên 6 3
Táo bón 13 6
Nằm ngồi không yên 15 4
Tác dụng phụ do liều lượng:
Tâm thần phân liệt:
Sự liên quan giữa đáp ứng với liều về tần suất các tác dụng phụ do dùng thuốc đã được đánh giá trong 4 thử nghiệm trên bệnh nhân tâm thần phân liệt so sánh các liều cố định (2-10-15-20 và 30mg/ ngày) của aripiprazole so với placebo. Phân tích cho thấy chỉ có một tác dụng phụ là có thể liên quan tới đáp ứng liều lượng và chỉ nổi bật với liều 30mg, đó là buồn ngủ (placebo: 7,7%; 15mg: 8,7%; 20mg: 7,5%; 30mg: 15,3%).
Triệu chứng ngoại tháp (EPS):
Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân tâm thần phân liệt, tần suất các EPS ở người dùng aripiprazole là 6% so với ở placebo là 6%. Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực, tần suất các tác dụng phụ liên quan đến EPS, ngoại trừ chứng nằm ngồi không yên, ở người dùng aripiprazole là 17% so với ở placebo là 12%. Trong các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực, tần suất bị chứng nằm ngồi không yên ở người dùng aripriprazole là 15% so với ở placebo là 4%. Các dữ liệu khách quan thu thập được trong các thử nghiệm này dựa trên các thang điểm Simpson Angus Rating Scale (cho EPS), Barmes Akathisia Scale (cho chứng nằm ngồi không yên) và Assessments of Involuntary Movement Scale (cho chứng loạn vận động) cũng không cho thấy sự khác biệt giữa aripiprazole với placebo, ngoại trừ thang điểm Barmes Akathisia Scale (aripiprazole: 0,08; placebo: -0,05).
Tương tự, trong thử nghiệm dài ngày (26 tuần) có kiểm soát placebo, các dữ liệu khách quan thu thập được dựa trên các thang điểm Simpson Angus Rating Scale (cho EPS), Barnes Akathisia Scale (cho chứng nằm ngồi không yên) và Assesment of Involuntary Movement Scale (cho chứng loạn vận động) không cho thấy có khác biệt giữa aripiprazole và placebo.
Bất thường về các thử nghiệm trong labô:
So sánh giữa 2 nhóm trong 3-6 tuần trong các thử nghiệm có kiểm soát placebo cho thấy không có khác biệt quan trọng về phương diện y khoa giữa nhóm dùng thuốc và nhóm placebo về tỷ lệ các bệnh nhân có những thay đổi đáng kể về phương diện lâm sàng trong các thông số thường quy về hoá sinh, huyết học hoặc phân tích nước tiểu. Đồng thời, không có khác biệt giữa aripiprazole với placebo về tỷ lệ ngừng thuốc do thay đổi về hoá sinh huyết thanh, huyết học hoặc phân tích nước tiểu.
Trong thử nghiệm dài ngày (26 tuần), có kiểm soát placebo, không có khác biệt quan trọng về phương diện y khoa giữa 2 nhóm dùng aripiprazole và placebo về sự thay đổi trung bình so với mức cơ bản của prolactin, glucose-máu khi đói, triglyceride, HDL-C, LDL-C và cholesterol toàn phần trong máu.
Tăng thể trọng:
Trong thử nghiệm ngắn ngày 4-6 tuần trên bệnh nhân tâm thần phân liệt, chỉ có khác biệt nhỏ về tăng thể trọng trung bình giữa nhóm aripiprazole và nhóm placebo (+0,7kg so với -0,05kg) và cũng có sự khác biệt về tỷ lệ bệnh nhân có tăng cân theo tiêu chuẩn ≥7% thể trọng (ở nhóm dùng thuốc là 8% so với nhóm placebo 3%). Trong thử nghiệm ngắn ngày 3 tuần trên bệnh nhân hưng cảm lưỡng cực, tăng cân trung bình của nhóm dùng aripriprazole là 0,0kg so với -0,2kg ở nhóm dùng placebo. Tỷ lệ bệnh nhân có tăng cân theo tiêu chuẩn ≥7% thể trọng là 3% ở nhóm dùng aripriprazole so với ở nhóm dùng placebo là 2%.
Bảng 3 cung cấp các kết quả về thay đổi thể trọng khi dùng thuốc dài ngày (26 tuần) có kiểm soát placebo, cả sự thay đổi trung bình so với mức độ cơ bản và tỷ lệ các bệnh nhân tăng cân theo tiêu chuẩn ≥7% thể trọng so với mức cơ bản, dựa theo chỉ số khối cơ thể (BMI) ở mức cơ bản:
Thay đổi về điện tâm đồ:
So sánh giữa các nhóm trong các thử nghiệm kiểm soát placebo cho thấy không có khác biệt rõ rệt giữa các nhóm aripiprazole và placebo về tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi quan trọng về các thông số điện tâm đồ; trong thực tế, giữa khoảng liều 10-30mg/ngày, thấy aripiprazole có khuynh hướng làm ngắn đoạn QT. Aripiprazole làm tăng nhịp tim (trung bình 4 nhịp/phút) so với 1 nhịp/phút ở nhóm placebo.
Những ghi nhận thêm khi thử nghiệm lâm sàng:
Các tác dụng phụ trong thử nghiệm dài ngày, mù kép, có kiểm soát placebo:
Các tác dụng phụ trong thử nghiệm 26 tuần, mù kép, so sánh Aripiprazole với placebo thường phù hợp với các hiện tượng thường gặp ở các thử nghiệm ngắn ngày, có kiểm soát placebo, trừ tần suất cao hơn về run [9% (13/153) với Aripiprazole so với 1% (2/153) ở placebo]. Trong nghiên cứu này, phần lớn các trường hợp run có cường độ thấp (9/13 nhẹ và 4/13 trung bình), xảy ra sớm khi điều trị (9/13 trong ≤49 ngày) và cũng không tồn tại lâu (9/13 ≤10 ngày). Run ít khi phải ngừng thuốc (Các tác dụng phụ khác trong khi đánh giá aripiprazole trước khi đưa ra thị trường:
Cần lưu ý là mặc dầu các hiện tượng được báo cáo trong khi điều trị với aripiprazole cũng không nhất thiết là do thuốc này gây nên. Các hiện tượng được nêu theo hệ cơ quan và sắp xếp theo tần số giảm dần dựa theo các định nghĩa sau: các hiện tượng có hại hay gặp là ở ít nhất 1% bệnh nhân; các hiện tượng ít gặp là ở từ 1% đến 0,1% bệnh nhân; các hiện tượng hiếm gặp xảy ra cho ít hơn 1/1000 bệnh nhân.
Toàn cơ thể:
Hay gặp: hội chứng giống cúm, đau ngực, cứng cổ, cứng đầu chi, đau cổ, đau vùng chậu.
Ít gặp: phù mặt, ý tưởng tự vẫn, khó ở, nhức nửa đầu, ớn lạnh, nhạy cảm ánh sáng, cảm giác căng cứng (ở bụng, ngực, lưng, đầu chi, đầu, hàm, cổ, lưỡi) đau hàm, đầy bụng, căng bụng, căng ngực, đau họng.
Hiếm: moniliase, nặng đầu, sưng họng, hội chứng Mendelson, đột qụy.
Hệ tim mạch:
Hay gặp: nhịp tim nhanh (bao gồm nhịp nhanh thất và trên thất), hạ huyết áp, nhịp tim chậm.
Ít gặp: đánh trống ngực, chảy máu, suy tim, nhồi máu cơ tim, ngừng tim, rung nhĩ, blốc nhĩ thất, kéo dài đoạn QT, ngoại tâm thu, thiếu máu cục bộ cơ tim, huyết khối tĩnh mạch sâu, đau thắt ngực, xanh xao, ngưng tim ngưng thở, viêm tĩnh mạch.
Hiếm: blốc nhánh, cuồng động nhĩ, tim to, viêm tĩnh mạch huyết khối, suy tim – hô hấp.
Hệ tiêu hoá:
Hay gặp: buồn nôn, nôn.
Ít gặp: tăng thèm ăn, nuốt khó, viêm dạ dày – ruột, đầy bụng, sâu răng, viêm dạ dày, viêm lợi, xuất huyết tiêu hóa, trĩ, trào ngược dạ dày – thực quản, áp xe quanh răng, đại tiện không kiềm chế được, chảy máu trực tràng, viêm miệng, viêm ruột kết, phù lưỡi, viêm túi mật, loét miệng, moniliase miệng, ợ hơi, chèn ép phân.
Hiếm: viêm thực quản, ói máu, tắc ruột, chảy máu lợi, viêm gan, loét đường tiêu hóa, viêm lưỡi, tiêu ra máu, loét tá tràng, viêm môi, gan to, viêm tụy.
Hệ nội tiết:
Ít gặp: suy giáp.
Hiếm: bướu giáp, cường giáp.
Hệ máu / Bạch huyết:
Hay gặp: bầm máu, thiếu máu.
Ít gặp: thiếu máu nhược sắc, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu (kể cả giảm bạch cầu trung tính), bệnh hạch bạch huyết, tăng bạch cầu ưa eosin, thiếu máu đại hồng cầu.
Hiếm: giảm tiểu cầu, tăng tạo tiểu cầu, đốm xuất huyết.
Rối loạn chuyển hoá / dinh dưỡng:
Hay gặp: giảm cân, tăng creatin – phosphokinase, mất nước.
Ít gặp: phù, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu, giảm kali máu, đái tháo đường, hạ đường huyết, tăng lipid máu, tăng SGPT, khát, tăng BUN, hạ natri máu, tăng SGOT, tăng creatinin, tím xanh, tăng phosphatase kiềm, bilirubin máu, thiếu máu thiếu sắt, tăng kali máu, tăng acid uric máu, béo phì.
Hiếm: tăng lactic-delydrogenase, tăng natri máu, gút, phản ứng hạ đường huyết.
Hệ cơ xương:
Hay gặp: Chuột rút.
Ít gặp: đau khớp, nhược cơ, bệnh khớp, đau xương, viêm khớp, yếu cơ, co thắt cơ, viêm túi thanh mạc, bệnh cơ.
Hiếm: viêm khớp dạng thấp, tiêu cơ vân, viêm gân, viêm bao hoạt dịch.
Hệ thần kinh:
Hay gặp: trầm cảm, kích động, phản ứng tâm thần phân liệt, ảo giác, chống đối, lẫn lộn, phản ứng hoang tưởng, ý tưởng tự vẫn, dáng đi bất thường, phản ứng hưng cảm, giấc mơ bất thường.
Ít gặp: cảm xúc thất thường, co giật, co cứng các chi, mất tập trung, rối loạn trương lực, giãn mạch, dị cảm, bất lực, run chân tay, giảm cảm giác, chóng mặt, trạng thái ngẩn ngơ, vận động chậm, lãnh đạm, tấn công hoảng loạn, giảm dục năng, ngủ nhiều, rối loạn vận động, phản ứng hưng cảm-trầm cảm, thất điều, ảo giác về thị giác, tai biến mạch não, vận động chậm chạp, mất nhân cách, mất trí nhớ, mê sảng, loạn vận ngôn, rối loạn vận động muộn, hay quên, tăng dục năng, máy cơ, bồn chồn không yên, bệnh thần kinh, cảm giác khó chịu, tăng động, thiếu máu cục bộ não, tăng phản xạ, mất vận động, giảm nhận thức, tăng cảm giác, suy nghĩ chậm chạp.
Hiếm: cảm giác cùn mòn, sảng khoái, mất điều hoà động tác, cơn tăng vận nhãn, bị ám ảnh, giảm trương lực, hội chứng miệng-hầu, giảm phản xạ, mất thực tế, chảy máu trong sọ.
Hệ hô hấp:
Hay gặp: viêm xoang, khó thở, viêm phổi, hen.
Ít gặp: chảy máu cam, nấc, viêm thanh quản, viêm phổi do hít.
Hiếm: phù phổi, tăng tiết đờm, tắc mạch phổi, thiếu oxy, suy hô hấp, ngừng thở, khô mũi, ho ra máu.
Da và phần phụ da:
Hay gặp: loét da, chảy mồ hôi, da khô.
Ít gặp: ngứa, phát ban phù nhú, trứng cá, chàm, mất màu da, rụng tóc, tăng tiết bã nhờn, vảy nến.
Hiếm: ban sần, viêm da tróc vảy, mày đay.
Giác quan:
Hay gặp: viêm kết mạc.
Ít gặp: đau tai, khô mắt, đau mắt, ù tai, cườm mắt, viêm tai giữa, giảm vị giác, viêm mi mắt, chảy máu mắt, điếc.
Hiếm: nhìn đôi, hay nháy mắt, sa mí mắt, viêm tai ngoài, giảm thị lực, sợ ánh sáng.
Hệ tiết niệu:
Hay gặp: đái không kìm được.
Ít gặp: hay tiểu tiện, khí hư, bí tiểu, viêm bàng quang, đái ra máu, tiểu khó, mất kinh, chảy máu âm đạo, xuất tinh bất thường, suy thận, moniliase âm đạo, bệnh thận, vú to ở đàn ông, sỏi thận, albumin niệu, đau vú, tiểu đau.
Hiếm: đái đêm, tiểu nhiều, rong kinh, không đạt cực khoái khi hoạt động tình dục, đường niệu, viêm cổ tử cung, chãy máu tử cung, chảy sữa ở nữ, sỏi niệu, cương đau dương vật.
