Thuốc trị tiểu đường dạng uống (A: hệ tiêu hóa và chuyển hóa).

– Hấp thu: Glimepiride có sinh khả dụng hoàn toàn. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể sự hấp thu của thuốc, tuy nhiên tốc độ hấp thu có chậm đi một ít. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng sau khi uống thuốc 2 giờ 30 phút (trung bình là 0,3mcg/ml sau khi dùng các liều lặp lại 4mg).

Liên quan giữa liều dùng và Cmax hay diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian là tuyến tính.

– Phân bố: Glimepiride có thể tích phân phối rất thấp (khoảng 8,8l), tương tự như thể tích phân phối của albumin; glimepiride liên kết mạnh với protein huyết tương (> 99%) và có độ thanh thải thấp (48ml/phút).

Thời gian bán hủy đào thải được tính dựa trên các nồng độ thuốc đo được trong huyết thanh sau khi dùng các liều lặp lại là từ 5 đến 8 giờ. Tuy nhiên khi dùng liều cao, thời gian bán hủy được ghi nhận là có dài hơn.

Sau khi dùng glimepiride đã được đánh dấu, người ta thấy có 58% hoạt chất trong nước tiểu và 35% trong phân. Trong nước tiểu không có vết của hoạt chất thuốc không bị chuyển hóa.

– Chuyển hoá: Hai chất chuyển hóa được tạo thành ở gan được nhận diện đồng thời ở trong cả nước tiểu và trong phân. Ðó là dẫn xuất hydroxy và dẫn xuất carboxy của glimepiride.

– Thải trừ: Sau khi uống glimepiride, thời gian bán hủy cuối cùng của các chất chuyển hóa lần lượt là từ 3 đến 6 giờ và từ 5 đến 6 giờ.

Các thông số dược động học của glimepiride không bị thay đổi khi dùng các liều lặp lại (uống một lần mỗi ngày).

Các dao động về thông số dược động học ở từng người thì rất thấp và không có nguy cơ bị tích lũy thuốc.

Các thông số dược động học tương tự nhau ở cả hai giới tính và không thay đổi theo tuổi tác (trên 65 tuổi).

Ở người có thanh thải creatinin giảm, sự thanh thải trong huyết tương của glimepiride tăng và nồng độ trung bình trong huyết thanh giảm có thể do sự đào thải của thuốc tăng lên do giảm liên kết với protein. Sự đào thải qua thận của hai chất chuyển hóa giảm. Dường như không có hiện tượng tích lũy thuốc ở những bệnh nhân này.

Dược động học ở 5 bệnh nhân không bị đái tháo đường đã được phẫu thuật ống dẫn mật vẫn tương tự như dược động học khi dùng thuốc cho người khỏe mạnh.

Ở động vật, glimepiride được bài tiết qua sữa.

Glimepiride qua được hàng rào nhau thai; thuốc qua hàng rào máu não kém.

Glimepiride là một sulfamide hạ đường huyết thế hệ mới thuộc nhóm các sulfonylurea được sử dụng trong điều trị đái tháo đường type 2. Nó tác động chủ yếu bằng cách kích thích giải phóng insulin bởi các tế bào bêta của đảo Langerhans ở tụy tạng. Cũng như các sulfonylurea khác, hiệu lực này dựa trên sự tăng đáp ứng của các tế bào này đối với tác nhân kích thích sinh lý là glucose. Ngoài ra, người ta nhận thấy glimepiride còn có các tác dụng ngoài tuyến tụy, hay nói một cách khác, Glimepiride có cơ chế tác động kép (tại tụy và ngoài tụy).

Tác dụng trên sự giải phóng insulin:

Các sulfonylurea điều hòa sự bài tiết insulin bằng cách đóng các kênh kali lệ thuộc vào ATP ở các màng của tế bào bêta. Việc đóng kênh kali sẽ gây khử cực ở màng, làm tăng di chuyển calci vào trong tế bào (do mở kênh calci). Việc tăng nồng độ calci trong tế bào sẽ kích thích sự giải phóng insulin ra khỏi tế bào.

Glimepiride liên kết nhanh và phóng thích nhanh với protein ở màng tế bào bêta và được phân biệt với các sulfonylurea khác ở loại protein liên kết, phối hợp với kênh kali lệ thuộc vào ATP.

Tác dụng ngoài tuyến tụy:

Các tác dụng ngoài tuyến tụy như cải thiện sự nhạy cảm của các mô ở ngoại biên đối với insulin và làm giảm sự thu hồi insulin ở gan.

Việc thu hồi glucose trong máu bởi các tế bào cơ và các tế bào mỡ được thực hiện qua trung gian của các protein chuyên chở của màng tế bào. Hiện tượng này là một yếu tố làm giới hạn tốc độ sử dụng glucose.

Glimepiride làm tăng rất nhanh số lượng các chất chuyên chở chủ động trong màng tế bào cơ và tế bào mỡ, như thế điều này cũng làm kích thích việc thu hồi glucose.

Glimepiride làm tăng hoạt động của phospholipase C chuyên biệt của glucosylphosphatidylinositol; sự tăng này có thể hợp với việc tạo mỡ và tạo glycogen do tác động của thuốc trong các tế bào mỡ và cơ đã được cách ly. Glimepiride ức chế việc tạo glucose ở gan bằng cách làm tăng nồng độ trong tế bào của fructose 2,6-diphosphate, chất này tới phiên nó lại ức chế sự tân tạo glucose.

Tác động chung:

Ở người khỏe mạnh, liều tối thiểu có hiệu quả bằng đường uống là 0,6 mg. Hiệu lực của glimepiride lệ thuộc vào liều và có thể tái tạo. Ðáp ứng sinh lý với tăng vận động đột ngột (giảm bài tiết insulin) vẫn xảy ra khi dùng glimepiride.

Nếu dùng thuốc ngay trước bữa ăn hay khoảng 30 phút trước bữa ăn thì tác dụng của thuốc tương tự nhau. Ở bệnh nhân bị đái tháo đường, dùng liều duy nhất hàng ngày cho phép kiểm soát thỏa đáng được sự chuyển hóa trong vòng một ngày đêm.

Mặc dù chất chuyển hóa hydroxy của glimepiride cũng có tác động hạ đường huyết nhẹ, nhưng chỉ đóng góp một phần nhỏ vào tác dụng hạ đường huyết toàn phần.

Ðái tháo đường type 2 không phụ thuộc insulin ở người lớn, khi nồng độ đường huyết không thể kiểm soát thỏa đáng được bằng chế độ ăn kiêng, tập thể dục và giảm cân nặng đơn thuần.

Nguyên tắc chung:

– Dùng liều thấp nhất đạt được mức đường huyết mong muốn.

– Trị liệu phải được khởi đầu và theo dõi bởi bác sĩ.

– Bệnh nhân phải uống thuốc đúng liều và đúng thời gian theo toa bác sĩ.

– Bác sĩ phải dặn trước bệnh nhân phải xử trí ra sao trong những trường hợp vi phạm chế độ điều trị thí dụ như quên uống một liều thuốc, quên một bữa ăn, hay không thể uống thuốc đúng thời gian dặn trong toa.

– Không bao giờ được uống bù một liều thuốc quên uống bằng cách dùng một liều cao hơn.

– Nếu phát hiện đã dùng một liều quá cao hoặc uống dư một liều phải báo bác sĩ ngay.

Liều khởi đầu và cách định liều:

– Khởi đầu: 1mg x 1 lần/ngày.

– Sau đó nếu cần, tăng liều từ từ: mỗi nấc phải cách quãng 1-2 tuần theo thang liều sau đây: 1mg-2mg-3mg-4mg-6mg(-8mg).

Giới hạn liều ở các bệnh nhân được kiểm soát tốt đường huyết:

Thường liều dùng của các bệnh nhân này trong khoảng 1-4mg. Các liều hàng ngày trên 6mg chỉ có hiệu quả ở một số bệnh nhân.

Giờ giấc dùng thuốc và cách phân liều:

– Giờ giấc dùng thuốc và cách phân liều phải do bác sĩ quyết định căn cứ trên sinh hoạt của bệnh nhân.

– Bình thường một lần trong ngày là đủ.

– Uống thuốc trước bữa ăn sáng hoặc trước bữa ăn chính đầu tiên trong ngày.

– Ðiều quan trọng là không được bỏ bữa ăn sau khi đã uống thuốc.

Ðiều chỉnh liều:

Cần phải điều chỉnh liều trong các trường hợp sau:

– Do độ nhạy đối với insulin cải thiện khi bệnh được kiểm soát, nhu cầu đối với glimepiride có thể giảm khi điều trị một thời gian. Ðể tránh bị hạ đường huyết, cần phải chú ý giảm liều hoặc ngưng thuốc đúng lúc.

– Cân nặng của bệnh nhân thay đổi.

– Sinh hoạt của bệnh nhân thay đổi.

– Các yếu tố có thể gây tăng độ nhạy đối với hạ hay tăng đường huyết.

Thời gian điều trị:

Thường dài hạn.

Ðổi thuốc:

Không có liên hệ chính xác về liều lượng giữa Glimepiride và các thuốc đái tháo đường dạng uống khác. Khi đổi từ một thuốc đái tháo đường uống khác sang Glimepiride, cũng phải khởi đầu bằng 1mg rồi tăng dần như trên, cho dù bệnh nhân đã dùng đến liều tối đa của thuốc đái tháo đường khác. Phải chú ý đến hiệu lực và thời gian tác dụng của thuốc đái tháo đường trước đó. Có thể phải cho bệnh nhân ngưng thuốc trong một thời gian để tránh tác dụng cộng của hai thuốc đưa đến hạ đường huyết.

– Khi hiệu quả của Glimepiride giảm (thất bại không toàn phần thứ phát) có thể dùng chung với insulin.

– Glimepiride cũng có thể dùng chung với các thuốc trị đái tháo đường dạng uống không hướng tế bào bêta khác.

Cách dùng:

Nuốt nguyên viên, không nhai, uống với khoảng nửa ly nước.

– Ðái tháo đường type 1 phụ thuộc insulin, thí dụ đái tháo đường với tiền sử bị nhiễm keto-acid.

– Nhiễm keto-acid do đái tháo đường.

– Tiền hôn mê hay hôn mê do đái tháo đường.

– Suy thận nặng: nên chuyển sang insulin.

– Suy gan nặng: nên chuyển sang insulin.

– Quá mẫn với glimepiride.

– Quá mẫn với các sulfonylurea khác.

– Quá mẫn với các sulfamide khác.

– Quá mẫn với bất cứ tá dược nào của thuốc.

– Có thai hoặc dự định có thai: nên chuyển sang insulin.

– Cho con bú: nên chuyển sang insulin hoặc ngưng cho con bú.

Hạ đường huyết:

– Triệu chứng: nhức đầu, đói cồn cào, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, buồn ngủ, rối loạn giấc ngủ, bứt rứt, gây gổ, giảm tập trung, giảm linh hoạt, giảm phản ứng, trầm cảm, lẫn, rối loạn lời nói, mất ngôn ngữ, rối loạn thị giác, run, liệt nhẹ, rối loạn cảm giác, chóng mặt, hết hơi sức, mất tự chủ, nói sảng, co giật, ngủ gà và mất tri giác đi đến hôn mê, thở cạn và nhịp tim chậm.

– Ngoài ra có thể có các triệu chứng điều hòa đối giao cảm như toát mồ hôi, da ẩm lạnh, lo lắng, nhịp tim nhanh, huyết áp tăng, hồi hộp, đau thắt ngực, và loạn nhịp tim.

– Bệnh cảnh lâm sàng của cơn hạ đường huyết nặng có thể giống như một cơn đột quỵ.

Mắt:

Ðặc biệt khi bắt đầu trị liệu, có rối loạn thị giác tạm thời do thay đổi mức độ đường huyết.

Ðường tiêu hóa:

– Ðôi khi có buồn nôn, nôn, cảm giác tức hay đầy vùng thượng vị, đau bụng và tiêu chảy và hiếm khi phải dừng điều trị.

– Trong các trường hợp riêng lẻ, có thể có tăng men gan và có thể có suy giảm chức năng gan.

Huyết học:

– Hiếm: giảm tiểu cầu nhẹ hay nặng.

– Trong các trường hợp riêng lẻ: thiếu máu tán huyết, giảm hồng cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, mất bạch cầu hạt, giảm 3 dòng. Nói chung các tác dụng này sẽ biến mất khi ngừng thuốc.

Các phản ứng phụ khác:

– Thỉnh thoảng: phản ứng dị ứng hay giả dị ứng thí dụ ngứa, mề đay hay mẩn đỏ. Căn cứ vào sự hiểu biết về các sulfonylurea khác, các triệu chứng dị ứng nhẹ như trên có thể phát triển thành các phản ứng trầm trọng với khó thở và tụt huyết áp, đôi khi đưa đến sốc. Do đó, khi có mề đay, phải báo ngay bác sĩ.

– Trong vài trường hợp riêng lẻ, có thể có giảm nồng độ natri trong huyết tương.

– Căn cứ vào các hiểu biết về các sulfonylurea khác, có thể xảy ra viêm mạch máu dị ứng hay da nhạy cảm với ánh sáng.