Thuốc ức chế men chuyển angiotensine.

– Hấp thu: Dùng đường uống, perindopril được hấp thu nhanh chóng. Tỷ lệ hấp thu chiếm 65 đến 70% liều dùng.

Perindopril được thủy phân thành perindoprilate, là một chất ức chế chuyên biệt men chuyển dạng angiotensine. Thức ăn có thể làm thay đổi lượng perindoprilate hình thành. Ðỉnh hấp thu của perindoprilate trong huyết tương đạt được sau 3 đến 4 giờ.

– Phân bố: Gắn kết với protéine huyết tương dưới 30% nhưng phụ thuộc nồng độ.

Khi sử dụng perindopril với liều duy nhất hàng ngày trong nhiều ngày, đạt được trạng thái cân bằng ổn định bình quân sau khoảng 4 ngày. Thời gian bán hủy của perindoprilate khoảng 24 giờ. Các nồng độ của perindoprilate trong huyết tương tăng đáng kể ở bệnh nhân có thanh thải créatinine dưới 60ml/phút, do suy thận hoặc do cao tuổi. Sự đào thải thuốc cũng chậm ở bệnh nhân suy thận.

– Thải trừ: Sự thanh thải perindopril do thẩm phân là 70ml/phút.

Ở bệnh nhân xơ gan, động học của perindopril có thay đổi: thanh thải qua gan của phân tử mẹ giảm còn phân nửa. Tuy nhiên, lượng perindoprilate hình thành không giảm và không cần thiết phải chỉnh liều.

Thuốc ức chế men chuyển qua được nhau thai.

Cơ chế tác động dược lý:

Perindopril là thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensine I thành angiotensine II, một chất gây co mạch đồng thời kích thích bài tiết aldostérone ở vỏ thượng thận.

Kết quả là:

– Giảm bài tiết aldostérone,

– Tăng hoạt tính của rénine trong huyết tương, aldostérone không còn đóng vai trò hồi tác âm,

– Giảm tổng kháng ngoại biên với tác động ưu tiên trên cơ và thận, do đó không gây giữ muối nước hoặc tăng nhịp tim phản xạ trong điều trị lâu dài.

Perindopril thể hiện tác động hạ huyết áp trên cả những bệnh nhân có nồng độ rénine thấp hoặc bình thường.

Perindopril tác động qua trung gian của chất chuyển hóa có hoạt tính là perindoprilate, các chất chuyển hóa khác không có hoạt tính.

Các đặc trưng của tác động hạ huyết áp:

Perindopril có hiệu lực ở mọi giai đoạn của tăng huyết áp: nhẹ, vừa và nặng; Perindopril được ghi nhận làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, ở tư thế nằm và tư thế đứng.

Ðạt tác động hạ huyết áp tối đa trong khoảng từ 4 đến 6 giờ sau khi dùng liều duy nhất và duy trì ít nhất trong 24 giờ.

Khả năng ức chế men chuyển còn rất cao vào thời điểm giờ thứ 24 : khoảng 80%. Ở những bệnh nhân có đáp ứng, huyết áp trở lại bình thường sau 1 tháng điều trị, và duy trì ở mức ổn định không tái phát.

Ngưng thuốc không xảy ra hiện tượng huyết áp tăng vọt trở lại.

Perindopril có đặc tính giãn mạch, khôi phục lại tính đàn hồi của động mạch lớn và làm giảm phì đại thất trái.

Trong trường hợp cần thiết, có thể phối hợp với thuốc lợi tiểu nhóm thiazide sẽ có tác dụng hiệp đồng. Ngoài ra, phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu nhóm thiazide sẽ giảm nguy cơ hạ kali huyết so với khi chỉ dùng một mình thuốc lợi tiểu.

Cơ chế tác động trên huyết động ở bệnh nhân suy tim:

Perindopril làm giảm công tải cho tim:

– Qua tác động làm giãn tĩnh mạch, do điều chỉnh chuyển hóa prostaglandine: giảm tiền gánh.

– Qua tác động làm giảm tổng kháng ngoại biên: giảm hậu gánh.

Các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân suy tim cho thấy sử dụng thuốc giúp:

– Giảm áp lực đổ đầy thất trái và phải.

– Giảm tổng kháng ngoại biên.

– Tăng cung lượng tim và cải thiện chỉ số tim.

– Tăng lưu lượng máu đến cơ.

Các nghiệm pháp gắng sức cũng được cải thiện.

– Tăng huyết áp.

– Suy tim sung huyết.

Perindopril dạng viên nên uống trước bữa ăn.

Perindopril được uống một lần duy nhất trong ngày, vào buổi sáng.

Tăng huyết áp tiên phát:

– Nếu bệnh nhân trước đó không bị mất muối-nước hoặc suy thận (hoặc trong các chỉ định thông thường): liều hữu hiệu là 4mg/ngày uống một lần vào buổi sáng. Tùy theo đáp ứng của bệnh nhân, có thể điều chỉnh liều, tuy nhiên phải tăng từ từ từng nấc liều trong vòng 3 đến 4 tuần lễ, cho đến tối đa 8mg/24 giờ, uống một lần vào buổi sáng.

Nếu cần thiết, có thể phối hợp với thuốc lợi tiểu không làm tăng kali huyết nhằm tăng tác động hạ huyết áp.

– Trong tăng huyết áp đã được điều trị trước đó bằng thuốc lợi tiểu:

– Hoặc ngưng thuốc lợi tiểu trước 3 ngày, sau đó có thể dùng trở lại nếu thấy cần thiết,

– Hoặc dùng liều ban đầu là 2mg và điều chỉnh liều tùy theo đáp ứng về huyết áp thu được.

Nên định lượng creatinin huyết tương và kali huyết trước khi điều trị và trong 15 ngày đầu điều trị.

– Ở người già : dùng liều khởi đầu thấp (2mg/ngày, vào buổi sáng), và tăng lên nếu cần, cho đến 4 mg sau khoảng 1 tháng điều trị.

Có thể điều chỉnh liều theo chức năng thận của bệnh nhân trong trường hợp mà liều được đề nghị trên không phù hợp được với tuổi tác (xem phía dưới).

Mức độ thanh thải creatinin, được tính dựa trên creatinin huyết, thay đổi theo tuổi, trọng lượng và giới tính, theo biểu thức Cockcroft*, chẳng hạn, phản ánh một cách chính xác tình trạng của chức năng thận ở người già:

* Thanh thải creatinin = (140-tuổi) x trọng lượng/0,814 x creatinin huyết

(với tuổi được tính theo năm, trọng lượng tính theo kg, creatinin huyết tính theo micromol/l).

Công thức này áp dụng cho nam giới và đối với phụ nữ thì phải lấy kết quả nhân cho 0,85.

– Trong tăng huyết áp do thận: nên bắt đầu ở liều 2mg/ngày, sau đó đánh giá lại tùy theo đáp ứng của bệnh nhân đối với trị liệu.

Cần kiểm tra creatinin huyết và kali huyết nhằm phát hiện trường hợp suy thận chức năng có thể xảy ra.

– Trường hợp suy thận: liều perindopril được điều chỉnh theo mức độ suy thận:

– Nếu thanh thải creatinin ≥ 60ml/phút, không cần phải chỉnh liều,

– Nếu thanh thải creatinin < 60ml/phút: từ 30 đến 60ml/phút: 2mg/ngày; từ 15 đến 30ml/phút: 2mg, uống 1 ngày nghỉ 1 ngày.

Ở những bệnh nhân này, cần theo dõi định kỳ kali và creatinin, chẳng hạn mỗi 2 tháng trong thời gian ổn định trị liệu.

Có thể phối hợp với thuốc lợi tiểu quai.

– Ở bệnh nhân tăng huyết áp có chạy thận (thanh thải creatinin < 15ml/phút): perindopril có thẩm tách được. Mức độ thẩm tách là 70ml/phút.

Dùng liều 2mg ở ngày chạy thận.

Suy tim sung huyết:

Liều khởi đầu thật thấp, đặc biệt trong trường hợp:

– Huyết áp động mạch lúc đầu trung bình hoặc thấp.

– Suy thận.

– Hạ natri huyết, nguyên nhân do thuốc (thuốc lợi tiểu) hoặc không.

Thuốc ức chế men chuyển có thể được dùng phối hợp với thuốc lợi tiểu và có thể phối hợp với digitalis.

Nên khởi đầu điều trị bằng liều 2mg uống một lần vào buổi sáng, theo dõi huyết áp và có thể tăng liều đến liều hữu hiệu thông thường trong khoảng 2 đến 4mg/ngày, uống một lần vào buổi sáng.

Lưu ý không để huyết áp tâm thu ở tư thế đứng giảm dưới 90mmHg.

Hạ huyết áp có triệu chứng có thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim có nguy cơ (như suy tim nặng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu liều cao). Liều ban đầu phải giảm phân nửa (ứng với 1mg/ngày).

Cần kiểm tra creatinin huyết và kali huyết mỗi khi có tăng liều, sau đó mỗi 3 đến 6 tháng tùy theo mức độ suy tim, nhằm kiểm tra sự dung nạp của điều trị.

– Quá mẫn cảm với perindopril.

– Tiền sử bị phù mạch (phù Quincke) có liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển.

– Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Chống chỉ định tương đối:

– Hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận trong trường hợp chỉ còn duy nhất một quả thận làm việc.

– Tăng kali huyết.

– Phối hợp với thuốc lợi tiểu giữ kali, muối kali và lithium.

Về phương diện lâm sàng:

– Nhức đầu, suy nhược, cảm giác chóng mặt, rối loạn tính khí và/hoặc rối loạn giấc ngủ, vọp bẻ.

– Hạ huyết áp theo tư thế hoặc không.

– Phát ban ngoài da.

– Ðau bao tử, chán ăn, buồn nôn, đau bụng, thay đổi vị giác.

– Ho khan được ghi nhận khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển. Ho có tính chất dai dẳng và sẽ khỏi khi ngưng điều trị. Nguyên nhân do thuốc phải được xét đến khi có những triệu chứng trên.

– Ngoại lệ: phù mạch (phù Quincke).

Về phương diện sinh học:

– Tăng vừa phải urê và creatinin huyết tương, hồi phục khi ngưng điều trị. Việc tăng này thường gặp hơn ở bệnh nhân bị hẹp động mạch thận, tăng huyết áp được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, bệnh nhân suy thận. Trường hợp bị bệnh cầu thận, dùng thuốc ức chế men chuyển có thể gây protéine niệu.

– Tăng kali huyết, thường là thoáng qua.

– Thiếu máu được ghi nhận khi dùng thuốc ức chế men chuyển trên những cơ địa đặc biệt (như ghép thận, lọc máu).

Indapamide là thuốc lợi tiểu chống tăng huyết áp.

– Hấp thu: Indapamide được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày – ruột. Thức ăn hay thuốc kháng acid hầu như không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc. Sau khi uống nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong khoảng 2 đến 2,5 giờ.

– Phân bố: Indapamide ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể. Khoảng 71-79% thuốc gắn với protein huyết tương. Indapamide cũng gắn một cách thuận nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu.

– Chuyển hoá: Indapamide chuyển hoá mạnh ở gan, chủ yếu thành các chất liên hợp glucuronid và sulfat.

– Thải trừ: Khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong 48 giờ, chỉ có 7% thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể. Khoảng 16-23% thuốc bài tiết qua phân, qua đường mật. Thẩm tách máu không loại bỏ được indapamid ra khỏi tuần hoàn.

Indapamide là một sulfonamid lợi tiểu, có nhân indol, không thuộc nhóm thiazid. Thuốc có tác dụng lợi tiểu và chống tăng huyết áp.

– Tác dụng lợi tiểu: giống thuốc lợi tiểu thiazid, indapamid tăng bài tiết natri clorid và nước bằng cách ức chế tái hấp thu ion natri ở ống lượn xa tại vỏ thận. Thuốc tăng bài tiết natri và clorid và ở mức độ ít hơn, kali và magnesi, do đó tăng bài niệu.

– Tác dụng chống tăng huyết áp: tác dụng chống tăng huyết áp của indapamid có cơ chế chủ yếu ngoài thận. Cơ chế này làm tình trạng tăng phản ứng của mạch máu với các amin co mạch trở lại bình thường và giảm sức cản động mạch nhỏ ngoại vi. Cơ chế tác dụng trên mạch máu được giải thích bằng giảm tính co của cơ trơn mạch máu do thay đổi các ion qua màng, đặc biệt là ion calci, bằng giãn mạch do kích thích tổng hợp các prostaglandin giãn mạch, hạ huyết áp như PGE2, PGI2, cuối cùng bằng tăng cường tác dụng giãn mạch của bradykinin.

Cao huyết áp vô căn.

Ðiều trị đơn dược đối với cao huyết áp nhẹ & vừa.

Indapamide cũng được dùng điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc nguyên nhân khác. Trong suy tim trái nặng, cấp, trước tiên phải dùng các thuốc lợi tiểu mạnh như bumetanid hoặc furosemid.

Người lớn: 1 viên/ngày, uống vào buổi sáng.

Vô niệu, thiểu niệu tiến triển hoặc trầm trọng, hôn mê gan.

Quá nhạy cảm với thuốc.

Không được dùng indapamid cho người bệnh mới bị tai biến mạch máu não.

Mất cân bằng điện giải. Thần kinh trung ương: suy nhược, đau đầu, choáng váng, chóng mặt, buồn ngủ, mất ngủ. Ðường tiêu hoá: buồn nôn, chán ăn, khô miệng. Tim mạch (hiếm gặp 1%): hạ huyết áp tư thế đứng, nhịp tim nhanh.