Methotrexate là thuốc chống ung thư, kháng acid folic – là chất quan trọng trong tổng hợp acid nucleic. Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên pha S.

– Hấp thu: Thuốc đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh từ 0,5-2 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Khoảng 50% thuốc được gắn một cách thuận nghịch vào protein huyết tương.

– Phân bố: Methotrexate được phân phối rộng rãi vào các mô cơ thể. Thuốc cũng được phân phối vào khoang tích tụ dịch như nước báng hoặc dịch màng phổi. Methotrexate được giữ lại một thời gian dài trong một số mô, ví dụ hàng tuần trong thận, nhiều tháng trong gan. Ở liều bình thường, methotrexate được vận chuyển rất ít qua hàng rào máu – não. Nếu cần có nồng độ trong hệ thần kinh trung ương, thì nên dùng methotrexate tiêm trong vỏ não.

– Chuyển hoá và bài tiết: Với liều quy định, methotrexate chuyển hoá không đáng kể, còn với liều cao, một phần được chuyển hóa. Thuốc được thải trừ qua 3 giai đoạn. Methotrexate được bài tiết chủ yếu qua thận, và một lượng nhỏ qua phân có thể do đường mật. Nếu thận bị tổn thương thì sự bài tiết của methotrexate bị giảm và nồng độ trong huyết thanh và mô gia tăng nhanh chóng.

Ức chế cạnh tranh với enzym dihydrofolate reductase, men này xúc tác sự biến đổi acid folic thành tetrahydrofolate. Hiện tượng này can thiệp vào sự tổng hợp của acid thymidilic và purin, và như vậy, sẽ ức chế sự tổng hợp DNA và sự sinh sản của tế bào và ức chế ở mức độ ít hơn sự tổng hợp protein và RNA.

Methotrexate có tính đặc hiệu chu kỳ tế bào trong giai đoạn S. Mô có tốc độ tăng sinh tế bào mạnh như ung thư mô, tủy xương, tế bào biểu mô hoặc tế bào phôi là nơi nhạy cảm nhất. Vì lý do này, Methotrexate được dùng điều trị bệnh vảy nến, ở đó tốc độ sinh sản của tế bào biểu mô da mạnh hơn tế bào bình thường rất nhiều.

Methotrexate có thể phổ chống ung thư rộng và có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác. Có chỉ định trong các trường hợp sau:

– Liệu pháp một thuốc trong điều trị ung thư: ung thư vú, ung thư biểu mô màng đệm, u tuyến màng đệm, thai trứng.

– Liệu pháp phối hợp điều trị ưng thư: bạch cầu cấp (đặc biệt là bạch cầu cấp dòng nguyên bào lymphô hay dòng nguyên tủy bào), u lymphô Burkitt, lymphosarcom giai đoạn muộn (III và IV, theo hệ thống Peter) và u sùi dạng nấm giai đoạn muộn.

– Tiêm trong vỏ não: trong trường hợp di căn màng não (chỉ dùng chế phẩm đẳng trương).

– Dùng liều cao: Methotrexate có thể dùng liều cao đơn độc hoặc phối hợp với thuốc khác để điều trị các trường hợp sau đây: sarcom tạo xương, bạch cầu cấp, ung thư biểu mô phế quản, hoặc ung thư biểu bì vùng đầu cổ. Khi dùng liều cao, luôn luôn phải phối hợp với leucovorin. Leucovorin (acid folinic) là một dẫn chất của tetrahydrofolate và cạnh tranh với methotrexate để vào trong tế bào. “Leucovorin cứu hộ” giúp bảo vệ tế bào mô lành chống lại tác dụng giết tế bào của methotrexate liều cao.

– Hóa trị liệu vảy nến: methotrexate được dùng để điều trị chứng vảy nến nặng, khó trị, gây tàn phế, không đáp ứng với các thuốc thường dùng. Tuy nhiên, do nguy cơ kèm theo của methotrexate, chỉ dùng thuốc này sau khi đã xác định chẩn đoán bằng sinh thiết và/hoặc khám da.

Hóa trị ung thư: Methotrexate có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch và tiêm trong vỏ não.

Methotrexate 1000mg trong 10ml không được tiêm trong vỏ vì dung dịch có tính ưu trương.

Carcinoma màng đệm và những bệnh nguyên bào nuôi tương tự: liều thường dùng là 15-30mg tiêm bắp mỗi ngày trong 5 ngày. Trước khi điều trị nhắc lại, phải chờ cho đến khi các dấu hiệu nhiễm độc biến mất, thường ít nhất 1 tuần hoặc hơn. Thông thường cần từ 3 đến 5 đợt điều trị.

Hiệu quả của điều trị được đánh giá bằng xét nghiệm định lượng kích thích tố HCG nước tiểu trong 24 giờ, chất này phải trở về bình thường hoặc dưới 50 IU/24 giờ sau 3 hoặc 4 đợt điều trị. Sang thương lành hoàn toàn người vào 4 đến 6 tuần sau đó. Sau khi HCG trở về bình thường, nên tiếp tục 1 hoặc 2 đợt điều trị nữa.

Vấn đề chính là đánh giá cẩn thận tình trạng lâm sàng trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị.

Có thể dùng methotrexate phối hợp theo chu kỳ với các thuốc chống ung thư khác.

Ung thư vú: Methotrexate phối hợp kéo dài theo chu kỳ với cyclo-phosphamide và fluorouracil cho kết quả tốt khi được sử dụng để phụ trợ cho phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt để trong ung thư vú nguyên phát có di căn hạch. Liều methotrexate là 40mg/m2, tiêm tĩnh mạch vào ngày thứ 1 và ngày thứ 8.

Bệnh bạch cầu: Methotrexate, phối hợp theo chu kỳ với corticosteroid và các thuốc chống bệnh bạch cầu khác, cho kết quả tốt, bệnh giảm nhanh. Liều được dùng là 3,3mg/m2 uốngkèm với prednisone 60mg/m2 mỗi ngày. Khi bệnh đã lui, có thể cho liều duy trì 30mg/m2 uống hoặc tiêm bắp, 2 lần mỗi tuần, hoặc 2,5mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 14 ngày. Nếu tái phát thì có thể lặp lại chế độ điều trị. Bệnh bạch cầu dòng hạt cấp ít đáp ứng với hóa trị liệu. Bệnh giảm trong một thời gian ngắn, thường tái phát và kháng thuốc xuất hiện nhanh chóng.

U sùi dạng nấm: Có thể thay uống bằng cách tiêm bắp Methotrexate 50mg hàng tuần hoặc 25mg tiêm bắp 2 lần mỗi tuần.

Ðiều trị liều cao: xem phần Thận trọng.

Chế độ điều trị thay đổi rất nhiều tùy theo bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh và kinh nghiệm của người thầy thuốc.

Chỉ có chuyên gia giỏi với đầy đủ phương tiện để kiểm soát các tác dụng ngoại ý mới được sử dụng liều cao.

Hóa trị bệnh vẩy nến: Liều lượng thay đổi rất nhiều tùy bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh và kinh nghiệm của người thầy thuốc. Bệnh nhân phải được thông báo đầy đủ về các nguy cơ và phải được bác sĩ theo dõi thường xuyên trong suốt quá trình điều trị. Bệnh vẩy nến nặng, không kiểm soát được có thể đáp ứng với methotrexate 10-25mg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch một lần mỗi tuần. Có thể điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân, tối đa 50mg/tuần. Sau khi đạt đáp ứng tối ưu, nên giảm xuống liều tối thiểu có thể được với khoảng nghỉ càng dài càng tốt. Dùng thuốc tại chỗ theo qui ước càng sớm càng tốt. Lượng giá chức năng thận, gan và các yếu tố huyết học trước trong và sau khi điều trị với methotrexate. Nên dùng phương tiện ngừa thai thích hợp trong khi và ít nhất 8 tuần sau khi điều trị methotrexate.

THỂ THỨC THAO TÁC

Thận trọng khi pha thuốc:

Cũng như với tất cả các thuốc chống ung thư khác, người đã được tập huấn mới nên chuẩn bị thuốc tiêm Methotrexate B.P. Công việc cần được tiến hành ở nơi thích hợp (tốt nhất trong buồng an toàn dẫn lưu kiểu phiến). Mặc áo bảo vệ khi chuẩn bị thuốc methotrexate. Khi da và niêm mạc bất ngờ bị thuốc dính vào, thì phải rửa tay ngay tức thì với nước và xà bông thật kỹ.

Nên sử dụng ống tiêm Luer-Lock. Ðề nghị dùng kim nòng rộng để giảm thiểu áp lực và hình thành khí dung. Cũng có thể hạn chế tạo ra khí dung bằng cách dùng kim thông hơi trong lúc pha thuốc.

Dụng cụ dùng trong lúc pha thuốc và những vật thải ra phải được bỏ vào trong một túi polythen hàn 2 lớp và đốt ở nhiệt độ 1100 độ C.

Cách xử trí thuốc bị đánh đổ:

Nếu thuốc bị đổ ra ngoài, hạn chế đi lại vùng bị ảnh hưởng. Mang đôi găng tay (Latex), mặt nạ hô hấp, áo choàng và kính bảo vệ mắt. Giới hạn thuốc đổ lan ra bằng cách dùng chất liệu thấm hút như giấy hoặc mùn cưa phủ lên chỗ bị vấy thuốc. Có thể xử lý bằng sodium hypochlorite 5%. Thu nhặt các vật bẩn từ chỗ thuốc bị đổ cho vào vật chứa bằng nhựa không thủng và dán nhãn. Chất thải gây độc tế bào phải được xem là nguy hiểm hay độc và được ghi rõ ràng “Chất thải độc cho tế bào để thiêu hủy ở 1100 độ C”. Loại rác này phải được thiêu hủy ở 1100 độ C ít nhất trong 1 giây. Rửa sạch vùng còn lại với thật nhiều nước.

Không được dùng thuốc tiêm Methotrexate B.P. trong những trường hợp sau: tổn thương chức năng thận, có thai, bệnh nhân bị suy dinh dưỡng, rối loạn chức năng thận và gan hoặc rối loạn tạo máu từ trước như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu và suy tủy xương.

– Ức chế tủy: Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm gammaglobulin máu, xuất huyết nhiều chỗ, nhiễm trùng huyết. Các tác dụng này phụ thuộc vào liều lượng và phác đồ.

– Trên da: Hồng ban, ngứa, mề đay, mẫn cảm với sắc tố, vết bầm máu, giãn mạch máu, nổi mụn và nhọt. Tổn thương vẩy nến có thể nặng hơn khi bệnh nhân đồng thời được chiếu tia cực tím. Rụng lông tóc có thể xảy ra, nhưng thường hồi phục được.

– Trên hệ tiêu hóa: Viêm lợi, viêm miệng, viêm hầu, buồn nôn, chán ăn, nôn, tiêu chảy, nôn máu, nôn chất đen, loét và xuất huyết đường tiêu hóa, viêm ruột non, nhiễm độc gan do teo gan cấp, hoại tử, thoái hóa mỡ, xơ quanh tĩnh mạch cửa hoặc xơ gan.

– Trên hệ sinh dục-tiết niệu: suy thận, tăng nitơ huyết, viêm bàng quang, tiểu máu, khiếm khuyết sinh noãn hoặc sinh tinh, thiểu tinh tạm thời, rối loạn kinh nguyệt, hiếm muộn, sẩy thai, dị tật phôi, bệnh lý thận nặng.

– Trên hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu, lơ mơ, nhìn mờ, thất ngữ, liệt nhẹ một bên và co giật. Co giật,liệt nhẹ, hội chứng Guillain-Barré và tăng áp lực dịch não tủy xảy ra sau khi tiêm thuốc trong vỏ não.

– Linh tinh: Viêm phổi, thay đổi biến dưỡng, tiểu đường, loãng xương, những thay đổi bất thường trong tế bào và ngay cả chết đột ngột cũng đã được báo cáo.