Sitagliptin là thuốc ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), có hiệu lực ở dạng uống dùng để điều trị bệnh đái tháo đường típ 2. Các thuốc ức chế DPP-4 là 1 nhóm thuốc có tác dụng làm tăng nồng độ incretin. Bằng cách ức chế enzyme DPP-4, sitagliptin làm tăng nồng độ của 2 hormone incretin hoạt động đã được biết rõ, là peptide giống glucagon 1 (glucagon-like peptide 1:GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin và phụ thuộc vào glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP). Các hormone incretin này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose. Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. GLP-1 cũng làm giảm tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan. Cơ chế này không giống như cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết gây phóng thích insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp, điều này có thể dẫn đến hạ đường huyết do sulfamid hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh, rất chọn lọc enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị. Sitagliptin có cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý khác với các chất tương tự GLP-1, insulin, sulfamid hạ đường huyết hoặc nhóm meglitinides, biguanides, chất chủ vận thụ thể gamma được hoạt hóa bởi yếu tố tăng trưởng peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptor gamma-PPARγ), các chất ức chế alpha-glucosidase, và các chất tương tự amylin.

Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, sitagliptin ức chế hoạt tính của enzym DPP-4 trong 24h. Sau khi dùng glucose hoặc sau ăn, quá trình ức chế này tăng đến 2-3 lần làm tăng hoạt tính của GLP-1 và GIP trong tuần hoàn, giảm nồng độ glucagon và tăng đáp ứng của insulin với glucose, làm tăng nồng độ peptide C và insulin.

Nghiên cứu trên người khoẻ mạnh, sitagliptin không làm giảm đường máu và không gây hạ đường huyết.

Với điện tim: với người khoẻ mạnh, liều 100mg không làm ảnh hưởng đến điện tim nhưng liều 800mg làm thay đổi khoảng QT 3 giờ sau uống thuốc. ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, liều 100mg hay 200mg không làm thay đổi khoảng QT trên điện tim.

Dược động học của sitagliptin được nghiên cứu sâu rộng ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Ở đối tượng khỏe mạnh uống dùng 1 liều 100mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (trung vị Tmax) sau 1-4 giờ sau khi uống thuốc. AUC của sitagliptin trong huyết tương gia tăng tương ứng theo liều dùng. Ở người tình nguyện khỏe mạnh khi uống 1 liều đơn 100 mg, AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 mcM/giờ, Cmax là 950 nM, và thời gian bán thải đo được (t1/2) là 12,4 giờ. AUC của sitagliptin huyết tương tăng xấp xỉ 14% sau khi dùng các liều 100 mg ở trạng thái bền vững so với liều đầu tiên. Hệ số tương quan về AUC của sitagliptin ở từng đối tượng và giữa các đối tượng đều nhỏ (5,8% so với 15,1%). Dược động học của sitagliptin nói chung đều giống nhau ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Hấp thu:

Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Do uống thuốc trong bữa ăn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đến tác động lên động dược học của Sitagliptin dùng cùng lúc, nên có thể dùng Sitagliptin cùng hoặc không cùng với thức ăn (lúc bụng no hoặc lúc bụng đói).

Phân phối:

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh thì khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thì thấp (38%).

Chuyển hóa:

Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không thay đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.

Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với dự góp phần của CYP2C8.

Đào thải:

Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải đo được sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg thì xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút. Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong sự vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.

Đơn trị liệu

Sitagliptin được dùng như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Kết hợp với Metformin

Sitagliptin được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin như liệu pháp ban đầu hoặc khi metformin đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với một sulfamid hạ đường huyết

Sitagliptin được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với sulfamid hạ đường huyết đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với chất chủ vận PPARγ

Sitagliptin được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với chất chủ vận PPARγ (như nhóm thiazolidinediones) khi chất đồng vận PPARγ đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với Metformin và một sulfamide hạ đường huyết

Sitagliptin được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin và một sulfamide hạ đường huyết khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với Metformin và một chất chủ vận PPARγ

Sitagliptin được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin và một chất chủ vận PPARγ (như thiazolidinediones) khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Liều Sitagliptin khuyến cáo là 100 mg ngày 1 lần khi dùng như đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, sulfamide hạ đường huyết, chất chủ vận PPARγ (như thiazolidinediones), hoặc metformin cùng sulfamide hạ đường huyết hoặc có thể dùng metformin cùng chất chủ vận PPARγ (bụng đói hoặc bụng no).

Khi dùng Sitagliptin kết hợp với sulfamide hạ đường huyết, có thể xem xét dùng sulfamide hạ đường huyết liều thấp hơn nhằm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfamide hạ đường huyết (xem Thận trọng, Hạ đường huyết khi kết hợp với ulfamide hạ đường huyết).

Bệnh nhân suy thận

Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinine [ClCr] ≥ 50 mL/phút, gần tương đương với creatinine huyết thanh ≤ 1,7 mg/dL ở nam và ≤ 1,5 mg/dL ở nữ), không cần chỉnh liều Sitagliptin.

Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (ClCr ≥ 30 tới 1,7 đến ≤ 3,0 mg/dL ở nam và > 1,5 đến ≤ 2,5 mg/dL ở nữ), liều Sitagliptin là 50 mg ngày 1 lần.

Đối với bệnh nhân suy thận nặng (ClCr 3,0 mg/dL ở nam và > 2,5 mg/dL ở nữ), hoặc có bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc, liều Sitagliptin là 25 mg ngày 1 lần. Có thể dùng Sitagliptin bất kỳ lúc nào, không liên quan đến thời điểm thẩm phân máu.

Vì có sự chỉnh liều dựa vào chức năng thận, theo khuyến cáo nên đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị và sau đó kiểm tra định kỳ.

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Sitagliptin thường được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng theo phác đồ đơn trị liệu và điều trị kết hợp, với tỷ lệ đối tượng ngưng điều trị do các tác dụng bất lợi trên lâm sàng thì tương tự như nhóm dùng placebo.

Trong 4 nghiên cứu lâm sàng đối chứng placebo, dùng thuốc theo phác đồ đơn trị liệu (một nghiên cứu kéo dài 18 tuần và một nghiên cứu kéo dài 24 tuần) và phác đồ kết hợp với metformin hoặc pioglitazone (cả hai nghiên cứu kéo dài 24 tuần), có 1082 bệnh nhân dùng Sitagliptin 100 mg ngày 1 lần và 778 bệnh nhân dùng placebo (trong đó có 2 nghiên cứu bao gồm 456 bệnh nhân dùng Sitagliptin 200 mg mỗi ngày, gấp 2 lần liều khuyến cáo dùng mỗi ngày). Không có báo cáo về các phản ứng bất lợi do thuốc xảy ra với tần suất ≥ 1% ở bệnh nhân dùng Sitagliptin 100 mg. Nói chung, hồ sơ an toàn của liều 200 mg mỗi ngày cũng giống như liều 100 mg mỗi ngày.

Trong một phân tích đã định trước tổng hợp từ các nghiên cứu trên, tần suất chung về tác dụng bất lợi hạ đường huyết ở bệnh nhân điều trị với Sitagliptin 100 mg tương tự như nhóm dùng placebo (1,2% so với 0,9%). Tác dụng bất lợi về hạ đường huyết dựa vào tất cả các báo cáo về hạ đường huyết; không cần đo đường huyết lúc xảy ra sự kiện. Tần suất của tác dụng bất lợi chọn lọc ở đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng Sitagliptin hoặc placebo: đau bụng (Sitagliptin, 2,3%; placebo, 2,1%), buồn nôn (1,4%, 0,6%), nôn (0,8%, 0,9%) và tiêu chảy (3,0%, 2,3%).

Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với Sulfamide hạ đường huyết: Trong một nghiên cứu đối chứng placebo, kéo dài 24 tuần với Sitagliptin 100 mg kết hợp với glimepiride hoặc với glimepiride và metformin (Sitagliptin, N=222; placebo, N=219), hạ đường huyết là phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận ≥ 1% bệnh nhân dùng Sitagliptin và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (Sitagliptin, 9,5%; placebo, 0,9%).

Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với metformin và một chất chủ vận PPARγ: Trong một nghiên cứu đối chứng placebo, dùng chung Sitagliptin 100 mg với metformin và rosiglitazone (Sitagliptin, N=170; placebo, N=92), phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận tại thời điểm đầu tiên vào tuần thứ 18 ≥ 1% ở bệnh nhân được điều trị với Sitagliptin và với tần suất xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo là nhức đầu (Sitagliptin, 2,4%; placebo, 0,0%), tiêu chảy (1,8%, 1,1%), buồn nôn (1,2%, 1,1%), hạ đường huyết (1,2%, 0,0%), và nôn ((1,2%, 0,0%). Qua tuần 54, phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận ≥ 1% ở bệnh nhân dùng Sitagliptin và xảy ra phổ biến hơn bệnh nhân dùng placebo là nhức đầu (2,4%, 0,0%), hạ đường huyết (2,4%, 0,0%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (1,8%, 0,0%), buồn nôn (1,2%, 1,1%), ho (1,2%, 0,0%), viêm da do nấm (1,2%, 0,0%), phù ngoại biên (1,2%, 0,0%) và nôn (1,2%, 0,0%).

Khởi đầu liệu pháp kết hợp với Metformin: Trong 1 nghiên cứu đa biến số, đối chứng placebo, kéo dài 24 tuần với khởi đầu điều trị với sitagliptin 100 mg kết hợp với metformin liều 1000 mg hoặc 2000 mg/ngày (dùng sitagliptin 50 mg/metformin 500 mg hoặc 1000 mg ngày 2 lần), các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin cùng metformin (N=372) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng metformin đơn trị liệu (N=364) là: tiêu chảy (sitagliptin cùng metformin, 3,5%; metformin, 3,3%), khó tiêu (1,3%; 1,1%), đầy hơi (1,3%; 0,5%), nôn (1,1 %; 0,3%), và nhức đầu (1,3%; 1,1%). Tần suất hạ đường huyết là 1,1% ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp với metformin và 0,5% ở bệnh nhân chỉ dùng metformin.

Không tìm thấy bất kỳ thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về dấu hiệu sinh tồn hoặc điện tâm đồ (bao gồm khoảng QTc) ở bệnh nhân dùng Sitagliptin.

Kinh nghiệm hậu mãi: Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây được nhận biết trong quá trình sử dụng Sitagliptin trên thị trường. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.

Các phản ứng quá mẫn gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phát ban, mề đay, viêm mao mạch và các bệnh lý gây tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson (xem Chống chỉ định và Thận trọng, Phản ứng quá mẫn); viêm đường hô hấp trên; viêm mũi họng, viêm tụy.

Các phát hiện về xét nghiệm

Tần suất các tác dụng bất lợi về kết quả xét nghiệm ở bệnh nhân dùng Sitagliptin 100 mg tương tự ở bệnh nhân dùng placebo. Trong các nghiên cứu lâm sàng chéo (across clinical studies), lượng bạch cầu tăng nhẹ (khác biệt xấp xỉ 200 tế bào bạch cầu/microL so với placebo; lượng bạch cầu trung tính ban đầu xấp xỉ 6600 tế bào/microL) do tăng bạch cầu trung tính. Điều này được phát hiện ở hầu hết nhưng không phải ở tất cả các nghiên cứu. Sự thay đổi các thông số xét nghiệm này được xem không liên quan đến lâm sàng.