Thuốc ức chế bơm proton.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái hằng định trên người khoẻ mạnh khoảng 0,22 L/kg thể trọng. Esomeprazole sodium gắn kết 97% với protein huyết tương.

Chuyển hóa và bài tiết

Esomeprazole sodium được chuyển hóa hoàn toàn qua hệ thống cytochrome P450 (CYP). Phần chính của quá trình chuyển hóa Esomeprazole sodium phụ thuộc vào men CYP2C19 đa hình thái, tạo thành các chất chuyển hóa hydroxy và desmethyl của Esomeprazole sodium. Phần còn lại của quá trình chuyển hóa phụ thuộc vào một chất đồng dạng đặc hiệu khác, CYP3A4, tạo thành Esomeprazole sodium sulphone, chất chuyển hóa chính trong huyết tương.

Các tham số dưới đây chủ yếu phản ánh dược động học ở những cá nhân có men chức năng CYP2C19, là nhóm người chuyển hoá mạnh.

Tổng độ thanh thải huyết tương khoảng 17L/giờ sau khi dùng liều đơn và khoảng 9L/giờ sau khi dùng liều lặp lại. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 1,3 giờ sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày. Nồng độ và thời gian tiếp xúc (AUC) tăng lên sau khi dùng lặp lại Esomeprazole sodium. Sự tăng này phụ thuộc theo liều và đưa đến kết quả là có mối liên hệ không tuyến tính giữa AUC và liều dùng sau khi dùng liều lặp lại. Sự phụ thuộc vào thời gian và liều dùng này là do sự giảm chuyển hóa ở giai đoạn đầu qua gan và giảm độ thanh thải toàn thân có lẽ do sự ức chế men CYP2C19 của Esomeprazole sodium và/hoặc chất chuyển hóa sulphone.

Esomeprazole sodium thải trừ hoàn toàn khỏi huyết tương giữa các liều dùng mà không có khuynh hướng tích lũy khi dùng 1lần/ngày.

Sau khi dùng liều lặp lại 40 mg tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là khoảng 13,6mcmol/L. Nồng độ đỉnh trung bình của thuốc ở dạng uống tương ứng trong huyết tương là khoảng 4,6mcmol/L. Có thể ghi nhận một tỷ lệ tăng nhẹ (khoảng 30%) về mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian sau khi tiêm tĩnh mạch so với dạng uống.

Các chất chuyển hóa chính của Esomeprazole sodium không ảnh hưởng đến sự tiết acid dạ dày. Khoảng 80% Esomeprazole sodium liều uống được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, phần còn lại qua phân. Ít hơn 1% thuốc dạng không đổi được tìm thấy trong nước tiểu.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Khoảng 1-2% dân số không có men chức năng CYP2C19 và được gọi là nhóm người chuyển hóa kém. Ở các cá nhân này, sự chuyển hoá của Esomeprazole sodium được xúc tác chủ yếu bởi CYP3A4. Sau khi dùng liều lặp lại Esomeprazole sodium 40 mg dạng uống, 1lần/ngày, mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian trung bình ở người chuyển hóa kém cao hơn khoảng 100% so với bệnh nhân có men chức năng CYP2C19 (nhóm người chuyển hóa mạnh). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương tăng khoảng 60%. Sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận đối với Esomeprazole sodium tiêm tĩnh mạch. Những ghi nhận này không ảnh hưởng đến liều dùng Esomeprazole sodium.

Sự chuyển hóa của Esomeprazole sodium không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân cao tuổi (71-80 tuổi).

Sau khi dùng liều đơn Esomeprazole sodium 40 mg dạng uống, mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian ở phụ nữ cao hơn nam giới khoảng 30%. Không ghi nhận có sự khác biệt về mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian giữa các giới tính sau khi dùng liều lặp lại 1lần/ngày. Sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận khi dùng Esomeprazole sodium đường tĩnh mạch. Những ghi nhận này không ảnh hưởng đến liều dùng Esomeprazole sodium.

Sự chuyển hóa của Esomeprazole sodium có thể bị suy giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Tốc độ chuyển hóa giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng, dẫn đến làm tăng gấp đôi mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian của Esomeprazole sodium. Vì vậy, không dùng quá liều tối đa 20 mg ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng. Esomeprazole sodium hoặc các chất chuyển hóa chính không có khuynh hướng tích lũy khi dùng 1lần/ngày.

Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên bệnh nhân giảm chức năng thận. Vì thận chịu trách nhiệm trong việc bài tiết các chất chuyển hóa của Esomeprazole sodium nhưng không chịu trách nhiệm cho sự đào thải thuốc dưới dạng không đổi, người ta cho là sự chuyển hóa của Esomeprazole sodium không thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Esomeprazole sodium là dạng đồng phân S-của omeprazole và làm giảm sự bài tiết acid dạ dày bằng một cơ chế tác động chuyên biệt. Thuốc là chất ức chế đặc hiệu bơm acid ở tế bào thành. Cả hai dạng đồng phân R-và S-của omeprazole đều có tác động dược lực học tương tự.

Vị trí và cơ chế tác động

Esomeprazole sodium là một chất kiềm yếu, được tập trung và biến đổi thành dạng có hoạt tính trong môi trường acid cao ở ống tiểu quản chế tiết của tế bào thành, tại đây thuốc ức chế men H+K+-ATPase (bơm acid) và ức chế cả sự tiết dịch cơ bản lẫn sự tiết dịch do kích thích.

Tác động lên sự tiết acid dịch vị

Sau 5 ngày dùng liều uống Esomeprazole sodium 20 mg và 40 mg, độ pH trong dạ dày > 4 đã được duy trì trong thời gian trung bình tương ứng là 13 và 17 giờ trong vòng 24 giờ ở bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản có triệu chứng. Tác động này giống nhau bất kể Esomeprazole sodium được dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch.

Khi dùng AUC như là một tham số đại diện cho nồng độ thuốc trong huyết tương, người ta đã chứng minh được có mối liên hệ giữa sự ức chế tiết acid với nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc sau khi dùng Esomeprazole sodium dạng uống.

Tác động trị liệu của sự ức chế acid

Khi dùng Esomeprazole sodium 40 mg dạng uống, khoảng 78% bệnh nhân viêm thực quản do trào ngược được chữa lành sau 4 tuần và 93% được chữa lành sau 8 tuần.

Các tác động khác có liên quan đến sự ức chế acid

Trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng tiết acid dịch vị, nồng độ gastrin huyết thanh tăng đáp ứng với sự giảm acid dịch vị.

Tăng số tế bào ELC có lẽ do tăng nồng độ gastrin huyết thanh đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân khi điều trị dài hạn với Esomeprazole sodium dạng uống.

Sau thời gian dài điều trị bằng thuốc kháng tiết acid dịch vị, nang tuyến dạ dày được ghi nhận xảy ra tương đối thường xuyên hơn. Những thay đổi này, là kết quả sinh lý của sự ức chế mạnh lên tiết acid dịch vị, thì lành tính và có thể phục hồi được.

Esomeprazole sodium được chỉ định trong bệnh trào ngược dạ dày-thực quản trên bệnh nhân viêm thực quản và/hoặc có triệu chứng trào ngược nặng như là một liệu pháp thay thế cho dạng uống khi liệu pháp dùng qua đường uống không thích hợp.

Thuốc uống: 

Tiền sử quá mẫn với hoạt chất chính Esomeprazole sodium hoặc với các chất khác thuộc phân nhóm benzimidazoles hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc này.

Các phản ứng ngoại ý do thuốc sau đây đã được ghi nhận hay nghi ngờ trong các thử nghiệm lâm sàng của Esomeprazole sodium dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch và sau khi lưu hành dạng uống của thuốc trên thị trường.

Thường gặp (> 1/100, Nhức đầu, đau bụng, tiêu chảy, đầy hơi, buồn nôn/nôn, táo bón.

Ít gặp (> 1/1000, Viêm da, ngứa, nổi mề đay, choáng váng, khô miệng, nhìn mờ.

Hiếm gặp (> 1/10.000, Phản ứng quá mẫn như phù mạch, phản ứng phản vệ. Tăng men gan. Hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng, đau cơ.

Các phản ứng ngoại ý sau đây đã được ghi nhận đối với đồng phân racemic (omeprazole) và có thể xảy ra với Esomeprazole sodium:

Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: Dị cảm, buồn ngủ, mất ngủ, chóng mặt. Lú lẫn tâm thần có thể hồi phục, kích động, nóng nảy, trầm cảm và ảo giác chủ yếu ở bệnh nhân mắc bệnh nặng.

Nội tiết: Nữ hóa tuyến vú.

Tiêu hóa: Viêm miệng và bệnh nấm Candida đường tiêu hóa.

Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt và giảm toàn bộ tế bào máu.

Gan: Bệnh não ở bệnh nhân trước đó mắc bệnh gan nặng; viêm gan có hoặc không có vàng da, suy gan.

Cơ xương: Ðau khớp, yếu cơ.

Da: Nổi mẩn, nhạy cảm ánh sáng, hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), rụng tóc.

Các phản ứng ngoại ý khác: Mệt mỏi. Phản ứng quá mẫn như: sốt, co thắt phế quản, viêm thận kẽ. Tăng tiết mồ hôi, phù ngoại biên, rối loạn vị giác và giảm natri máu. Tổn thương thị giác không phục hồi được đã được ghi nhận trong một số rất hiếm trường hợp bệnh nhân mắc bệnh trầm trọng đã dùng omeprazole đường tĩnh mạch, đặc biệt khi dùng liều cao, nhưng vẫn chưa xác định mối quan hệ nhân quả giữa việc dùng thuốc và biến cố ngoại ý này.

Thuốc ức chế bơm proton.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái hằng định trên người khoẻ mạnh khoảng 0,22 L/kg thể trọng. Esomeprazole sodium gắn kết 97% với protein huyết tương.

Chuyển hóa và bài tiết

Esomeprazole sodium được chuyển hóa hoàn toàn qua hệ thống cytochrome P450 (CYP). Phần chính của quá trình chuyển hóa Esomeprazole sodium phụ thuộc vào men CYP2C19 đa hình thái, tạo thành các chất chuyển hóa hydroxy và desmethyl của Esomeprazole sodium. Phần còn lại của quá trình chuyển hóa phụ thuộc vào một chất đồng dạng đặc hiệu khác, CYP3A4, tạo thành Esomeprazole sodium sulphone, chất chuyển hóa chính trong huyết tương.

Các tham số dưới đây chủ yếu phản ánh dược động học ở những cá nhân có men chức năng CYP2C19, là nhóm người chuyển hoá mạnh.

Tổng độ thanh thải huyết tương khoảng 17L/giờ sau khi dùng liều đơn và khoảng 9L/giờ sau khi dùng liều lặp lại. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 1,3 giờ sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày. Nồng độ và thời gian tiếp xúc (AUC) tăng lên sau khi dùng lặp lại Esomeprazole sodium. Sự tăng này phụ thuộc theo liều và đưa đến kết quả là có mối liên hệ không tuyến tính giữa AUC và liều dùng sau khi dùng liều lặp lại. Sự phụ thuộc vào thời gian và liều dùng này là do sự giảm chuyển hóa ở giai đoạn đầu qua gan và giảm độ thanh thải toàn thân có lẽ do sự ức chế men CYP2C19 của Esomeprazole sodium và/hoặc chất chuyển hóa sulphone.

Esomeprazole sodium thải trừ hoàn toàn khỏi huyết tương giữa các liều dùng mà không có khuynh hướng tích lũy khi dùng 1lần/ngày.

Sau khi dùng liều lặp lại 40 mg tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là khoảng 13,6mcmol/L. Nồng độ đỉnh trung bình của thuốc ở dạng uống tương ứng trong huyết tương là khoảng 4,6mcmol/L. Có thể ghi nhận một tỷ lệ tăng nhẹ (khoảng 30%) về mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian sau khi tiêm tĩnh mạch so với dạng uống.

Các chất chuyển hóa chính của Esomeprazole sodium không ảnh hưởng đến sự tiết acid dạ dày. Khoảng 80% Esomeprazole sodium liều uống được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, phần còn lại qua phân. Ít hơn 1% thuốc dạng không đổi được tìm thấy trong nước tiểu.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Khoảng 1-2% dân số không có men chức năng CYP2C19 và được gọi là nhóm người chuyển hóa kém. Ở các cá nhân này, sự chuyển hoá của Esomeprazole sodium được xúc tác chủ yếu bởi CYP3A4. Sau khi dùng liều lặp lại Esomeprazole sodium 40 mg dạng uống, 1lần/ngày, mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian trung bình ở người chuyển hóa kém cao hơn khoảng 100% so với bệnh nhân có men chức năng CYP2C19 (nhóm người chuyển hóa mạnh). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương tăng khoảng 60%. Sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận đối với Esomeprazole sodium tiêm tĩnh mạch. Những ghi nhận này không ảnh hưởng đến liều dùng Esomeprazole sodium.

Sự chuyển hóa của Esomeprazole sodium không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân cao tuổi (71-80 tuổi).

Sau khi dùng liều đơn Esomeprazole sodium 40 mg dạng uống, mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian ở phụ nữ cao hơn nam giới khoảng 30%. Không ghi nhận có sự khác biệt về mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian giữa các giới tính sau khi dùng liều lặp lại 1lần/ngày. Sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận khi dùng Esomeprazole sodium đường tĩnh mạch. Những ghi nhận này không ảnh hưởng đến liều dùng Esomeprazole sodium.

Sự chuyển hóa của Esomeprazole sodium có thể bị suy giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Tốc độ chuyển hóa giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng, dẫn đến làm tăng gấp đôi mức tiếp xúc theo nồng độ và thời gian của Esomeprazole sodium. Vì vậy, không dùng quá liều tối đa 20 mg ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng. Esomeprazole sodium hoặc các chất chuyển hóa chính không có khuynh hướng tích lũy khi dùng 1lần/ngày.

Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên bệnh nhân giảm chức năng thận. Vì thận chịu trách nhiệm trong việc bài tiết các chất chuyển hóa của Esomeprazole sodium nhưng không chịu trách nhiệm cho sự đào thải thuốc dưới dạng không đổi, người ta cho là sự chuyển hóa của Esomeprazole sodium không thay đổi ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Esomeprazole sodium là dạng đồng phân S-của omeprazole và làm giảm sự bài tiết acid dạ dày bằng một cơ chế tác động chuyên biệt. Thuốc là chất ức chế đặc hiệu bơm acid ở tế bào thành. Cả hai dạng đồng phân R-và S-của omeprazole đều có tác động dược lực học tương tự.

Vị trí và cơ chế tác động

Esomeprazole sodium là một chất kiềm yếu, được tập trung và biến đổi thành dạng có hoạt tính trong môi trường acid cao ở ống tiểu quản chế tiết của tế bào thành, tại đây thuốc ức chế men H+K+-ATPase (bơm acid) và ức chế cả sự tiết dịch cơ bản lẫn sự tiết dịch do kích thích.

Tác động lên sự tiết acid dịch vị

Sau 5 ngày dùng liều uống Esomeprazole sodium 20 mg và 40 mg, độ pH trong dạ dày > 4 đã được duy trì trong thời gian trung bình tương ứng là 13 và 17 giờ trong vòng 24 giờ ở bệnh nhân trào ngược dạ dày thực quản có triệu chứng. Tác động này giống nhau bất kể Esomeprazole sodium được dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch.

Khi dùng AUC như là một tham số đại diện cho nồng độ thuốc trong huyết tương, người ta đã chứng minh được có mối liên hệ giữa sự ức chế tiết acid với nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc sau khi dùng Esomeprazole sodium dạng uống.

Tác động trị liệu của sự ức chế acid

Khi dùng Esomeprazole sodium 40 mg dạng uống, khoảng 78% bệnh nhân viêm thực quản do trào ngược được chữa lành sau 4 tuần và 93% được chữa lành sau 8 tuần.

Các tác động khác có liên quan đến sự ức chế acid

Trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng tiết acid dịch vị, nồng độ gastrin huyết thanh tăng đáp ứng với sự giảm acid dịch vị.

Tăng số tế bào ELC có lẽ do tăng nồng độ gastrin huyết thanh đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân khi điều trị dài hạn với Esomeprazole sodium dạng uống.

Sau thời gian dài điều trị bằng thuốc kháng tiết acid dịch vị, nang tuyến dạ dày được ghi nhận xảy ra tương đối thường xuyên hơn. Những thay đổi này, là kết quả sinh lý của sự ức chế mạnh lên tiết acid dịch vị, thì lành tính và có thể phục hồi được.

Esomeprazole sodium được chỉ định trong bệnh trào ngược dạ dày-thực quản trên bệnh nhân viêm thực quản và/hoặc có triệu chứng trào ngược nặng như là một liệu pháp thay thế cho dạng uống khi liệu pháp dùng qua đường uống không thích hợp.

Thuốc uống: 

Tiền sử quá mẫn với hoạt chất chính Esomeprazole sodium hoặc với các chất khác thuộc phân nhóm benzimidazoles hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc này.

Các phản ứng ngoại ý do thuốc sau đây đã được ghi nhận hay nghi ngờ trong các thử nghiệm lâm sàng của Esomeprazole sodium dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch và sau khi lưu hành dạng uống của thuốc trên thị trường.

Thường gặp (> 1/100, Nhức đầu, đau bụng, tiêu chảy, đầy hơi, buồn nôn/nôn, táo bón.

Ít gặp (> 1/1000, Viêm da, ngứa, nổi mề đay, choáng váng, khô miệng, nhìn mờ.

Hiếm gặp (> 1/10.000, Phản ứng quá mẫn như phù mạch, phản ứng phản vệ. Tăng men gan. Hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng, đau cơ.

Các phản ứng ngoại ý sau đây đã được ghi nhận đối với đồng phân racemic (omeprazole) và có thể xảy ra với Esomeprazole sodium:

Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: Dị cảm, buồn ngủ, mất ngủ, chóng mặt. Lú lẫn tâm thần có thể hồi phục, kích động, nóng nảy, trầm cảm và ảo giác chủ yếu ở bệnh nhân mắc bệnh nặng.

Nội tiết: Nữ hóa tuyến vú.

Tiêu hóa: Viêm miệng và bệnh nấm Candida đường tiêu hóa.

Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt và giảm toàn bộ tế bào máu.

Gan: Bệnh não ở bệnh nhân trước đó mắc bệnh gan nặng; viêm gan có hoặc không có vàng da, suy gan.

Cơ xương: Ðau khớp, yếu cơ.

Da: Nổi mẩn, nhạy cảm ánh sáng, hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), rụng tóc.

Các phản ứng ngoại ý khác: Mệt mỏi. Phản ứng quá mẫn như: sốt, co thắt phế quản, viêm thận kẽ. Tăng tiết mồ hôi, phù ngoại biên, rối loạn vị giác và giảm natri máu. Tổn thương thị giác không phục hồi được đã được ghi nhận trong một số rất hiếm trường hợp bệnh nhân mắc bệnh trầm trọng đã dùng omeprazole đường tĩnh mạch, đặc biệt khi dùng liều cao, nhưng vẫn chưa xác định mối quan hệ nhân quả giữa việc dùng thuốc và biến cố ngoại ý này.