Mycophenolate Mofetil ức chế chức năng của Lympho T và B do ức chế men Inosine monophosphate dehydrogenase, có vị trí trung tâm trong tổng hợp purines.

– Hấp thu:

Sau khi uống thuốc, mycophenolate mofetil được hấp thu nhanh và phần lớn qua đường tiêu hóa, sau đó được chuyển hóa thành MPA là chất chuyển hóa có hoạt tính. Dùng bằng đường uống, mycophenolate mofetil không được phát hiện trong huyết tương.

Ảnh hưởng của thức ăn: Cmax giảm còn 77%.

Ðộ sinh khả dụng trung bình của mycophénolate mofétil dùng đường uống, tính theo AUC của AMP, chiếm 94% so với sinh khả dụng của mycophénolate mofétil khi dùng đường tĩnh mạch.

– Phân bố:

Do ảnh hưởng của chu kỳ gan-ruột, thường quan sát thấy có một đỉnh thứ nhì của AMP sau khi uống thuốc từ 6 đến 12 giờ. Diện tích dưới đường cong (AUC) của MPA giảm khoảng 40% khi mycophénolate mofétil được dùng đồng thời với cholestyramine (mỗi lần 4g, ngày 3 lần), điều này cho thấy ảnh hưởng quan trọng của chu kỳ gan-ruột.

Ở những nồng độ đáng kể về lâm sàng, có 97% MPA gắn kết với albumine huyết tương. Ở những nồng độ MPAG được quan sát ở bệnh nhân ghép thận đã được ổn định, có 82% MPAG gắn kết với albumine huyết tương. Ở những nồng độ MPAG cao hơn, chẳng hạn ở những nồng độ được 1quan sát ở bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động hay ở bệnh nhân bị suy thận nặng, tỉ lệ gắn kết in vitro chỉ có 62%.

– Chuyển hóa:

MPA chủ yếu được chuyển hóa nhờ men glucuronyl transférase thành glucuronide phénolique MPA (MPAG), chất này không có hoạt tính dược lý.

– Ðào thải:

Khó xác định được thời gian bán hủy của MPA do bị ảnh hưởng của chu kỳ gan-ruột. Thời gian bán hủy biểu kiến vào khoảng 16 đến 18 giờ. Khoảng 93% liều dùng được đào thải qua thận, phần lớn dưới dạng MPAG, và khoảng 5,5% được đào thải qua phân.

Dược động trong một số trường hợp đặc biệt:

Trong một nghiên cứu được thực hiện với liều duy nhất (6 người mỗi nhóm), AUC của MPA ở bệnh nhân bị suy thận nặng mạn tính (tốc độ lọc dưới 25ml/phút/1,73m2) cao hơn khoảng 28-75% so với AUC ở người khỏe mạnh hay ở bệnh nhân bị suy thận nhẹ hơn. Việc tăng trung bình của AUC của MPA ở bệnh nhân suy thận nặng có thể so sánh với khi tăng liều mycophénolate mofétil đến 2-3g/ngày. Ở những bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động, AUC0-12 trung bình của MPA có thể so sánh với ở những bệnh nhân được ghép cơ quan có tiến triển bình thường.

Suy gan không ảnh hưởng đến dược động của thuốc. Chưa có nghiên cứu dược động ở bệnh nhân cao tuổi.

Mycophenolate mofetil có tên hóa học là ester 2-morpholinoethylique de l’acide mycophenolique (MPA). MPA là một chất ức chế chọn lọc men ionosine monophosphate déhydrogénase (IMPDH), do đó nó ức chế sự tổng hợp nhân nucléotide của guanosine mà không cần thâm nhập vào ADN. Do sự tổng hợp nhân purine rất cần thiết cho tạo thành các tế bào lympho B và T, trong khi các loại tế bào khác thì có thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purine, MPA có hiệu lực kìm tế bào trên các tế bào lymphô đáng kể hơn hẳn so với trên các tế bào khác.

Khả năng gây ung thư, đột biến, ảnh hưởng trên thai kỳ:

Trong những nghiên cứu trên chuột cống và chuột nhắt, mycophenolate mofetil không gây bướu.

Mycophenolate mofetil không gây đột biến trên các động vật thử nghiệm.

Mycophenolate mofetil không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trên chuột cống đực. Trong một nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản của chuột cống cái, đã quan sát thấy có dị dạng (nhất là ở mắt và ở đầu) ở lứa chuột con đầu (F1) trong khi ở chuột mẹ không có dấu hiệu ngộ độc. Ở các chuột cái mẹ được cho dùng thuốc (P1) cũng như ở các chuột con, đực hoặc cái, của thế hệ thứ nhất (P2), không thấy có hậu quả gì trên khả năng sinh sản.

dự phòng các phản ứng thải ghép ở những bệnh nhân được ghép thận dị thân.

Dự phòng thải ghép:

Liều tốt nhất sau khi đã cân nhắc giữa lợi và hại là 2g (2×4 viên nang hoặc 2×2 viên nén). Ở những bệnh nhân ghép thận, liều hàng ngày được khuyến cáo là 2g. Nếu cần phải tăng cường ức chế miễn dịch, có thể tăng liều CellCept đến 3g/ngày (2×6 viên nang hoặc 2×3 viên nén).

Liều đầu tiên của CellCept phải được dùng trong vòng 72 giờ sau phẫu thuật ghép.

CellCept phải được dùng đồng thời với cysclosporine và corticọde.

Hướng dẫn liều trong những trường hợp đặc biệt:

Ở những bệnh nhân bị suy thận nặng mạn tính (tốc độ lọc dưới 25ml/phút/1,73m2 ), nên tránh dùng liều cao hơn 1g CellCept, 2 lần/ngày sau giai đoạn dùng thuốc ngay sau phẫu thuật ghép. Ở bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động, nên chỉnh liều cho thích hợp.

Trường hợp giảm bạch cầu trung tính (AUC < 1,3 x 103/icrolitre), phải ngưng hoặc giảm liều CellCept, ngoài ra cần làm các test chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân nếu cần.

Một số trường hợp dị ứng với CellCept đã được quan sát. Do đó chống chỉ định CellCept cho bệnh nhân quá nhạy cảm với mycophénolate mofétil hay với acide mycophénolique. Tính dung nạp và hiệu quả của thuốc khi dùng cho trẻ em chưa được xác lập.

Khó có thể xác định đâu là tác dụng ngoại ý của một thuốc ức chế miễn dịch do có thể đó là những triệu chứng của một bệnh lý tiềm ẩn nhất là do có nhiều thuốc được sử dụng đồng thời.

Các tác dụng ngoại ý thường gặp có liên quan đến việc dùng CellCept là tiêu chảy, giảm bạch cầu, nhiễm trùng máu và nôn mửa. Ngoài ra, một số nhiễm trùng có thể xảy ra với tần suất cao.

Dưới đây là một số tác dụng ngoại ý được ghi nhận trong các khảo sát lâm sàng có kiểm soát ở những bệnh nhân được điều trị bằng CellCept với tuần suất ≥ 10% và từ 3 đến 10%:

Tổng quát:

– ≥ 10%: nhiễm trùng máu (19,7%), nhiễm trùng (20,9%), sốt (23,3%), suy nhược (16,1%), nhức đầu (21,1%), đau ngựcửc,4%), đau bụng (27,6%), đau lưng (12,1%), đau không xác định được vị trí (33,0%).

– từ 3 đến 10%: nang, xuất huyết, thoát vị, căng bụng, đau âm hộ, hội chứng cúm, phù mặt.

Máu và hệ bạch huyết:

– ≥ 10%: giảm bạch cầu (34,5%), giảm tiểu cầu (10,1%), thiếu máu (25,8%), thiếu máu nhược sắc (11,5%).

– từ 3 đến 10%: tăng bạch cầu, tăng hồng cầu.

Hệ tiết niệu:

– ≥ 10%: nhiễm trùng đường tiểu (37,2%), hoại tử ống thận (10,0%), huyết niệu (14,0%).

– từ 3 đến 10%: albumine niệu, thận ứ nước, tiểu khó, đái dắt, rối loạn đường tiểu.

Tim mạch:

– ≥ 10%: cao huyết áp (32,4%).

– từ 3 đến 10%: huyết khối, hạ huyết áp (kể cả hạ huyết áp tư thế), rung nhĩ, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, giãn mạch.

Chuyển hóa:

– ≥ 10%: tăng đường huyết (12,4%), giảm phosphate huyết (15,8%), phù nề, ngay cả ở ngoại biên (12,2%).

– từ 3 đến 10%: tăng một số thông số sinh học: gamma-GT, SGPT, SGOT, LDH, phosphatase kiềm, calcium, cholesterol, lipide, acide urique và creatinine; giảm nồng độ potassium, calcium, glucose và proteine trong máu, nhiễm toan, mất nước, tăng thể tích máu, tăng cân.

Tiêu hóa:

– ≥ 10%: nôn (23,6%), mửa (13,6%), khó tiêu (17,6%), tiêu chảy (36,1%), táo bón (17,6%), nhiễm Candida ở miệng (12,1%).

– từ 3 đến 10%: xuất huyết dạ dày-ruột, nhiễm trùng, chán ăn, sưng nướu, viêm nứu, viêm thực quản, viêm dạ dày, viêm ruột, đầy hơi, tắc ruột, rối loạn trực tràng, các giá trị bất thường của chức năng gan.

Hô hấp:

– ≥ 10%: nhiễm trùng (23,0%), khó thở (17,3%), ho (15,6%).

– từ 3 đến 10%: viêm phổi, phù phổi, viêm phế quản, viêm hầu, viêm xoang, viêm mũi.

Thần kinh:

– ≥ 10%: mất ngủ (11,8%), run rẩy (11,5%).

– từ 3 đến 10%: chóng mặt, dị cảm, tăng trương lực, lo âu.

Da và phần phụ:

– ≥ 10%: nhiễm trùng Herpes simplex (20,0%).

– từ 3 đến 10%: zona, loét da, ung thư da, bầm máu, mụn trứng cá, ngoại ban, rậm lông, ra mồ hôi nhiều.

Nội tiết:

– từ 3 đến 10%: tiểu đường, rối loạn chức năng tuyến giáp.

Cơ, xương:

– từ 3 đến 10%: đau khớp, đau cơ, vọp bẻ bắp chân, nhược cơ.

Cơ quan cảm giác:

– từ 3 đến 10%: viêm kết mạc, giảm thị lực.

Trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát trong dự phòng thải ghép, liều hàng ngày của mycophénolate mofétil 2g/ngày được dung nạp tốt hơn so với liều 3g/ngày. Ðối chiếu với nhóm bệnh nhân dùng azathioprine hay giả dược thấy nhóm bệnh nhân dùng CellCept có tần suất bị tiêu chảy, nôn mửa, nhiễm trùng máu và nhiễm trùng tiểu cao hơn. Ngoài ra, giảm bạch cầu cũng thường xảy ra hơn ở nhóm dùng CellCept so với nhóm chứng, và thường xảy ra ở nhóm dùng liều 3g/ngày hơn.

Trong các nghiên cứu dự phòng thải ghép, các nhiễm trùng xâm lấn do cytomegalovirus cũng thường được quan sát ở những bệnh nhân dùng liều 3g/ngày so với nhóm dùng liều 2g/ngày và nhóm dùng các thuốc đối chứng.

Khi dự phòng phản ứng thải ghép bằng CellCept hay một thuốc đối chứng và được phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác, nguy cơ nhiễm trùng dẫn đến tử vong xảy ra đồng đều ở cả hai nhóm với tỉ lệ Giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC