Estradiol có chứa estrogen dưới dạng estradiol benzoate.

– Hấp thu: Estradiol được hấp thu tốt qua da, niêm mạc và đường tiêu hoá.

– Phân bố: thuốc được phân bố rộng rãi trong cơ thể và có nồng độ cao ở các cơ quan đích của hormon sinh dục. Trong máu có khoảng 60% estradiol liên kết với albumin, 38% kết hợp với globulin liên kết hormon sinh dục và 2% ở dạng tự do.

– Chuyển hoá: Estradiol chuyển hoá nhiều ở gan, chủ yếu chuyển thành estron, estriol và các dạng liên hợp như glucuronid hoặc sulfat. Estradiol cũng có quá trình tái tuần hoàn ruột gan thông qua liên hợp với sulfat và glucuronid ở gan, bài tiết các chất liên hợp ở mật vào ruột và tiếp theo là tái hấp thu vào máu.

– Thải trừ: Estradiol chủ yếu bài tiết vào nước tiểu và một lượng nhỏ vào phân, dưới 1% bài tiết nguyên dạng trong nước tiểu và 50-80% bài tiết dưới dạng liên hợp.

Trong giai đoạn mãn kinh, sự giảm và dần dần sau đó là mất hẳn estradiol do buồng trứng tiết ra có thể dẫn đến rối loạn quá trình điều nhiệt, sinh ra những cơn bốc hỏa kết hợp với rối loạn giấc ngủ và tăng tiết mồ hôi, teo niêm mạc đường sinh dục dẫn đến khô âm đạo, đau khi giao hợp và tiểu tiện khộng kìm được. Có một số dấu hiệu tuy không đặc hiệu nhưng cũng nằm trong hội chứng tiền mãn kinh là bệnh nhân kêu đau thắt ngực, đánh trống ngực, kích thích, bồn chồn, uể oải, giảm khả năng tập trung, hay quên, mất hứng thú tình dục và hay đau khớp và cơ. Dùng liệu pháp thay thế hormone (HRT) có thể làm đỡ các triệu chứng trên vì đã bù được sự thiếu estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh.

Lượng hormone vừa đủ trong Estradiol làm giảm được xốp xương và làm chậm hoặc ngừng quá trình mất xương sau mãn kinh. HRT cũng có ảnh hưởng tốt trên hàm lượng collagen và độ dày của da, nhờ đó có thể làm chậm quá trình tạo nếp nhăn trên da.

HRT cũng làm thay đổi thành phần lipid máu: giảm cholesterol toàn phần và LDL-cholesterol nhưng lại tăng HDL-cholesterol và triglycerid. Tác dụng trên chuyển hóa có thể giảm bớt nếu thêm progesteron. Nói chung, tác dụng trên chuyển hóa của HRT có thể được xem là có lợi vì nhờ đó mà giảm được nguy cơ bệnh tim mạch ở phụ nữ sau mãn kinh.

Việc thêm progesteron vào liệu pháp thay thế estrogen như Estradiol trong vòng ít nhất là 10 ngày cho mỗi chu kỳ được khuyến cáo khi dùng cho phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn. Biện pháp này làm giảm bớt nguy cơ tăng sản nội mạc tử cung và tránh được nguy cơ adenocarcinom ở những phụ nữ này. Việc thêm progesteron và HRT không ngăn cản hiệu quả của estrogen đối với những chỉ định đã nêu.

Ðiều trị thay thế hormone (HRT) những trường hợp có dấu hiệu thiếu estrogen sau mãn kinh hoặc do bị cắt buồng trứng.

Phòng ngừa xốp xương sau mãn kinh.

Thăm khám lâm sàng:

Phải biết rõ bệnh sử của bệnh nhân và thăm khám lâm sàng cẩn thận khi bắt đầu sử dụng liệu pháp HRT. Nắm vững chống chỉ định, cảnh báo và lặp lại điều này thường kỳ trong quá trình điều trị. Chu kỳ thăm khám và những việc cần làm khi thăm khám phải tuân theo qui định hướng dẫn thực hành điều trị và tùy thuộc từng bệnh nhân nhưng nói chung bao gồm kiểm tra các cơ quan vùng chậu, làm phết tế bào cổ tử cung định kỳ, khám bụng, ngực và đo huyết áp.

Người lớn, kể cả người cao tuổi:

Nếu bệnh nhân còn tử cung nguyên vẹn và vẫn còn kinh nguyệt, nên phối hợp Estradiol với progesterol trong vòng 5 ngày đầu của chu kỳ kinh nguyệt. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có chu kỳ kinh nguyệt thất thường hoặc đã mãn kinh thì có thể bắt đầu bất kỳ lúc nào nhưng phải loại trừ khả năng có thai.

Liều lượng:

1 viên Estradiol, uống hàng ngày.

Cách dùng:

Mỗi vỉ dùng trong 28 ngày. Ðiều trị liên tục nghĩa là khi hết vỉ này phải uống tiếp ngay vỉ khác, không được gián đoạn.

Chế độ điều trị phối hợp:

Ở phụ nữ còn tử cung nguyên vẹn, nên điều trị phối hợp với một loại progestogen thích hợp trong vòng 10-14 ngày mỗi chu kỳ 4 tuần (chế độ HRT xen kẽ) hoặc uống đồng thời progestogen với estrogen (chế độ HRT phối hợp).

Ðể điều trị thành công, bác sĩ phải tìm cách giải thích để bệnh nhân hiểu cách dùng phối hợp và đảm bảo bệnh nhân tuân thủ chế độ điều trị đã khuyến cáo.

Cách uống thuốc: nuốt nguyên viên với một ít nước.

Bệnh nhân có thể uống thuốc vào bất kỳ giờ nào trong ngày nhưng khi đã chọn được giờ thích hợp thì phải cố định giờ uống hàng ngày trong suốt quá trình điều trị. Nếu quên uống vào giờ đã qui định thì uống ngay khi nhớ ra trong vòng 12-24 giờ. Khi điều trị bị gián đoạn lâu, có thể gặp chảy máu bất thường.

Chế độ HRT không được áp dụng nếu gặp một trong những điều kiện dưới đây. Phải ngưng điều trị nếu trong quá trình dùng thuốc gặp bất kỳ một hiện tượng nào trong những hiện tượng sau:

– Có thai và cho con bú.

– Chảy máu âm đạo chưa được chẩn đoán.

– Ung thư vú đã xác định hoặc nghi ngờ.

– Có những yếu tố của tiền ung thư hoặc nghi ngờ ung thư do ảnh hưởng của steroid sinh dục.

– Có tiền sử hoặc hiện tại bị u gan (lành tính hoặc ác tính).

– Mắc bệnh gan trầm trọng.

– Các rối loạn huyết khối tĩnh mạch sâu thể hoạt động, huyết khối tắc mạch hoặc có tiền sử những bệnh này.

– Tăng triglycerid trầm trọng.

– Tiền sử quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của Estradiol.

Bên cạnh những tác dụng phụ đã nêu ở mục “Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng”, người dùng cũng có thể gặp phải những vấn đề sau đây với HRT dạng uống:

– Những rối loạn ở hệ sinh sản và vú : thay đổi kiểu chảy máu âm đạo, có thể chảy máu bất thường, chảy thành dòng, nhiều hoặc nhỏ giọt (hiện tượng này thường giảm dần khi điều trị tiếp tục), mất kinh, thay đổi tiết ở âm đạo, các triệu chứng giống ở thời kỳ tiền mãn kinh, ngực đau, căng hoặc to ra.

– Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, nôn, đau bụng.

– Các rối loạn ở da và tổ chức dưới da: ban đỏ, các rối loạn khác bao gồm ngứa, eczema, mề đay, trứng cá, rậm lông, rụng tóc, hồng ban dạng nốt.

– Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, đau nửa đầu, trầm uất, lo lắng, trầm cảm, mệt.

Các triệu chứng khác: đánh trống ngực, phù, chuột rút, thay đổi thể trọng, tăng thèm ăn, thay đổi hưng phấn tình dục, rối loạn thị giác, khó chịu khi mang kính sát tròng, phản ứng tăng mẫn cảm.

Norethisterone là hormon kiểu progesteron.

– Hấp thu: Norethisterone dạng uống được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn.

– Phân bố: Thuốc phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể.Norethisterone gắn nhiều với protein huyết tương, khoảng 80% thuốc gắn với albumin và globulin gắn hormon sinh dục(SHBG). Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện sau khi uống khoảng 1 đến 3 giờ ở phần lớn người bệnh. Do chuyển hoá bước đầu nên nồng độ thuốc trong máu sau khi uống chỉ bằng 60% nồng độ thuốc sau khi tiêm tĩnh mạch.

– Chuyển hoá: Norethisterone chuyển hoá chủ yếu ở gan bằng phản ứng khử và liên hợp với glucuronid và sulfat.

– Thải trừ: khoảng 60% lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng các chất chuyển hoá.

Norethisterone acetat phần lớn bị thuỷ phân bởi các esterase trong máu. Dạng hormon có hoạt tính chu chuyển trong cơ thể là norethisteron được tạo ra do phân cắt bằng enzym.

Norethisterone và norethisteron và norethisteron acetat là progestin tổng hợp. Thuốc có chung tác dụng dược lý của progestin. Ở nữ, norethisteron làm biến đổi nội mạc tử cung tăng sinh do estrogen thành nội mạc tử cung tiết ra.

Với liều thường dùng cho tránh thai, northisteron ức chế tiết hormon hướng sinh dục của tuyến yên và do đó ngăn cản quá trình trưởng thnàh của nang và hiện tượng phóng noãn. Thuốc có tác dụng ngừa thai ngay cả khi có phóng noãn.

Khi dùng với liều tránh thai thông thường, thuốc có tác dụng làm thay đổi dịch nhầy cổ tử cung, làm giảm thâm nhập tinh trùng. Norethisteron làm thay đổi cấu trúc nội mạc tử cung gây khó khăn cho phôi bào làm tổ. Thuốc cũng làm giảm số lượng và chiều cao nhung mao tế bào lót mặt trong của vòi Fallop làm trứng vận chuyển chậm. Khi dùng liều cao để điều trị ung thư, northisteron có tác dụng ức chế tuyến yên hoặc tác dụng trực tiếp trên các chất kắng đọng ở u.

Norethisterone còn có tác dụng androgen yếu. Thuốc gây nam tính hoá, tổn thương gan và vàng da mạnh hơn medroyprogesteron acetat.

Norethisteron acetat là dạng ester acid acetic của norethisteron. Dạng acetat có hiệu lực gần gấp đôi norethisteron.

Xuất huyết do rối loạn chức năng, vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát, hội chứng tiền kinh nguyệt, bệnh tuyến vú, điều kinh, lạc nội mạc tử cung, carcinoma vú tiến triển.

Nuốt trọn viên thuốc với nước.

Ngoại trừ có chỉ định khác của bác sĩ, nên dùng thuốc theo phác đồ sau:

Xuất huyết tử cung do rối loạn chức năng:

Uống mỗi lần một viên 5mg, ngày 2 lần trong 10 ngày sẽ ngưng xuất huyết không kèm theo sang thương thực thể trong vòng 1-4 ngày. Trong một số trường hợp cá biệt, xuất huyết sẽ giảm bớt vài ngày đầu sau khi dùng thuốc và ngưng vào khoảng 5-7 ngày sau. Ðể điều trị hoàn toàn, nên uống Norethisterone đều đặn ngay cả khi đã ngưng xuất huyết (cho đến khi dùng tổng cộng 20 viên nén 5mg). Xuất huyết giống như kinh nguyệt về mức độ cũng như thời gian kéo dài sẽ xảy ra khoảng 2-4 ngày sau khi ngưng thuốc.

Xuất huyết nhẹ trong quá trình uống thuốc: Ðôi khi, có thể có xuất huyết nhẹ sau khi đợt xuất huyết đã hết. Không được ngưng thuốc trong trường hợp này.

Không ngưng xuất huyết, xuất huyết ồ ạt: Nếu xuất huyết không ngưng được mặc dù đã uống thuốc đều đặn, nên xem xét đến một nguyên nhân thực thể. Phải thông báo ngay cho bác sĩ điều trị biết sự kiện này vì trong hầu hết các trường hợp, cần áp dụng thêm các biện pháp trị liệu ngay sau đó. Ðiều này cũng nên thực hiện trong trường hợp trong đợt dùng thuốc mà vẫn còn xuất huyết khá nhiều sau đợt ngưng xuất huyết.

Dự phòng tái phát: Ðể ngăn ngừa tái phát xuất huyết tử cung do rối loạn chức năng, nên dùng Norethisterone dự phòng trong 3 chu kỳ tiếp theo, nghĩa là một viên 5mg hai lần mỗi ngày từ ngày thứ 19-26 của chu kỳ (ngày thứ nhất của chu kỳ là ngày đầu của đợt xuất huyết vừa qua). Xuất huyết do ngưng thuốc sẽ xảy ra vài ngày sau khi uống viên thuốc cuối cùng.

Chỉ có bác sĩ mới có thể quyết định khi nào cần áp dụng điều trị này. Quyết định điều trị dựa trên quá trình theo dõi thân nhiệt cơ bản đo hàng ngày.

Vô kinh nguyên phát và thứ phát:

Trong trường hợp vô kinh thứ phát, nên sớm điều trị nội tiết trong vòng tám tuần sau kỳ kinh nguyệt cuối cùng.

Ðể gây xuất huyết giống kinh nguyệt, dùng một estrogen (chẳng hạn như Progynon Depot 10 mg) trước khi uống Norethisterone.

Tuy nhiên, trước khi bắt đầu điều trị, nên loại bỏ khả năng có khối u tuyến yên bài tiết prolactin do theo hiểu biết hiện nay, không thể loại trừ khả năng u tuyến lớn (macroadenomas) gia tăng kích thước với liều cao estrogen dùng kéo dài.

Bắt đầu điều trị: tiêm bắp hai ống Progynon Depot 10mg vào ngày thứ nhất của điều trị và 1 ống Progynon Depot 10 mg vào ngày thứ 14, tiếp theo uống 1 viên Norethisterone 5 mg hai lần mỗi ngày từ ngày điều trị thứ 19 đến ngày thứ 26.

Xuất huyết sẽ bắt đầu vào khoảng ngày thứ 28.

Tiếp tục điều trị (trong ít nhất 2-3 chu kỳ) như sau: tiêm bắp 1 ống Progynon Depot 10mg vào ngày thứ 6 và 16 của kỳ kinh nhân tạo, tiếp theo đó là 1 viên Norethisterone 5 mg mỗi ngày từ ngày thứ 19-26 của chu kỳ (ngày đầu xuất huyết là ngày đầu của chu kỳ).

Nên thử ngưng dùng estrogen và gây xuất huyết theo chu kỳ bằng cách uống mỗi ngày một viên Norethisterone 5mg từ ngày thứ 19-26 của chu kỳ.

Ngoại lệ: Bệnh nhân đã xác định được là bị thiếu hụt sản xuất estrogen nội sinh (vô kinh nguyên phát do loạn tuyến sinh dục).

Ghi chú: Nên áp dụng ngừa thai với phương pháp không dùng nội tiết tố (với ngoại lệ là không dùng phương pháp tính theo chu kỳ kinh nguyệt và phương pháp theo dõi thân nhiệt). Nếu không thấy xuất huyết theo những khoảng thời gian đều đặn khoảng 28 ngày trong quá trình điều trị, nên xem xét đến khả năng có thai, kể cả khi đã áp dụng những biện pháp phòng ngừa. Nên ngưng điều trị cho đến khi có kết quả chẩn đoán phân biệt rõ ràng.

Hội chứng tiền kinh nguyệt, bệnh tuyến vú:

Có thể làm giảm nhẹ các triệu chứng tiền kinh nguyệt như nhức đầu, trầm cảm, ứ nước, căng vú bằng cách uống 1 viên Norethisterone mỗi ngày 1-2 lần, từ ngày 19-26 của chu kỳ.

Các nhận xét ở phần Ghi chú về chỉ định của vô kinh nguyên phát và thứ phát cũng áp dụng được cho chỉ định này.

Ấn định ngày hành kinh:

Có thể dời kỳ kinh gần hơn hay hoãn đi một thời gian trong những trường hợp cần thiết đặc biệt. Tuy nhiên, việc dời kỳ kinh gần hơn với kết hợp progestogen-estrogen thường được lựa chọn nhiều hơn do khả năng có thai hầu như bị loại bỏ bởi sự ức chế rụng trứng.

Ngược lại, hoãn kỳ kinh cần sử dụng Norethisterone tại thời điểm khó ngăn ngừa khả năng có thai, do Norethisterone phải được sử dụng tại thời điểm không thể ngăn cản việc có thai, vậy việc có thai phải được loại trừ bằng các phương pháp hiện hành. Do đó, phương pháp này còn giới hạn trong những trường hợp không có khả năng có thai sớm trong chu kỳ kinh đang được điều trị.

Liều lượng: Một viên nén 5 mg hai lần mỗi ngày trong khoảng thời gian không quá 10-14 ngày, bắt đầu 3 ngày trước kỳ kinh dự tính. Xuất huyết sẽ xuất hiện 2-3 ngày sau khi ngưng thuốc. Nếu không có xuất huyết, phải đi khám bác sĩ.

Lạc nội mạc tử cung:

Ðiều trị bắt đầu vào ngày thứ 5 của kỳ kinh với một viên 5 mg hai lần mỗi ngày, gia tăng đến hai viên 5 mg hai lần mỗi ngày nếu thấy có vết xuất huyết. Khi ngưng xuất huyết, có thể dùng lại liều ban đầu. Thời gian điều trị ít nhất là 4-6 tháng. Trong quá trình điều trị sẽ không có kinh và không rụng trứng. Sau khi ngưng điều trị nội tiết, sẽ xảy ra xuất huyết do ngưng thuốc.

Ung thư vú tiến triển:

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng Norethisterone có thể ảnh hưởng lên ung thư vú tiến triển.

Liều lượng do bác sĩ chỉ định có thể thay đổi khác nhau tùy từng trường hợp và phải được triệt để chấp hành.

Có thai, rối loạn chức năng gan, hội chứng Dubin-Johnson, hội chứng Rotor, đã hoặc đang có u gan (trong ung thư vú tiến triển, u gan là chống chỉ định khi đó là ung thư nguyên phát), tiền sử vàng da hoặc ngứa nhiều khi mang thai, tiền sử herpes khi có thai, bệnh tắc mạch do huyết khối.

Trong một số hiếm trường hợp có thể xảy ra buồn nôn.