AzThuoc.com chia sẻ bài viết về: Thuốc HYYR công dụng, tác dụng phụ – liều lượng, Thuốc HYYR điều trị bệnh gì. BÌNH LUẬN cuối bài để biết: Mua bán Thuốc HYYR ở đâu? giá bao nhiêu? Vui lòng tham khảo các chi tiết dưới đây.
HYYR
Nhóm thuốc: Thuốc chống ung thư và tác động vào hệ thống miễn dịch
Dạng bào chế:Viên nén bao phim
Đóng gói:Hộp 3 vỉ x 10 viên
Thành phần:
Erlotinib hydroclorid tương đương Erlotinib 150mg
SĐK:VD-28913-18
| Nhà sản xuất: | Công ty CP Dược phẩm Đạt Vi Phú (DAVIPHARM) – VIỆT NAM | ||
| Nhà đăng ký: | Công ty CP Dược phẩm Đạt Vi Phú (DAVIPHARM) | ||
| Nhà phân phối: |
Chỉ định:
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó.
Ung thư tuỵ:
Phối hợp với gemcitabine được chỉ định để điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không cắt bỏ được hoặc di căn.
Dược lực
Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
Liều lượng – Cách dùng
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo là 150mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn.
Ung thư tụy:
Liều hàng ngày được khuyến cáo là 100mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn, phối hợp với gemcitabine
(xem Hướng dẫn sử dụng của gemcitabine cho chỉ định ung thư tụy).
Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng cùng với các cơ chất và chất điều hòa đối với hệ CYP3A4 (xem phần Tương tác thuốc).
Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg mỗi lần (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và Tương tác thuốc).
Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng cùng với các cơ chất và chất điều hòa đối với hệ CYP3A4 (xem phần Tương tác thuốc).
Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg mỗi lần (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và Tương tác thuốc).
Suy gan: Erlotinib được đào thải bởi chuyển hóa ở gan và sự bài tiết mật. Mặc dù nồng độ erlotinib giống nhau ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan mức trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nên thận trọng khi dùng Erlotinib cho những bệnh nhân bị suy gan. Nên cân nhắc giảm liều hoặc ngưng Erlotinib nếu phản ứng ngoại ý nặng xảy ra.
Chống chỉ định:
Chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Tương tác thuốc:
Erlotinib được chuyển hóa ở gan bởi hệ cytochrome gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và ít hơn bởi CYP1A2, và CYP1A1 đồng dạng ở phổi. Khả năng tương tác có thể xảy ra với những thuốc được chuyển hóa bởi, hoặc là những thuốc ức chế hoặc kích thích những enzyme này.
Các chất ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 làm giảm sự chuyển hóa của erlotinib và làm tăng nồng độ huyết tương của erlotinib. Ketoconazole ức chế sự chuyển hóa CYP3A4 (200mg uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày) làm tăng nồng độ erlotinib (nồng độ phân bố trung vị erlotinib [AUC] tăng 86%) và Cmax tăng 69% khi so sánh với việc dùng erlotinib đơn thuần. Khi dùng Erlotinib cùng lúc với ciprofloxacin, thuốc ức chế cả hệ CYP3A4 lẫn CYP1A1, mức độ phân bố erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa (Cmax) tăng lần lượt là 39% và 17%. Vì vậy nên thận trọng khi dùng Tarceva với những thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc ức chế phối hợp CYP3A4/CYP1A1. Trong những trường hợp này, nên giảm liều Tarceva khi ghi nhận có độc tính.
Các chất ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 làm giảm sự chuyển hóa của erlotinib và làm tăng nồng độ huyết tương của erlotinib. Ketoconazole ức chế sự chuyển hóa CYP3A4 (200mg uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày) làm tăng nồng độ erlotinib (nồng độ phân bố trung vị erlotinib [AUC] tăng 86%) và Cmax tăng 69% khi so sánh với việc dùng erlotinib đơn thuần. Khi dùng Erlotinib cùng lúc với ciprofloxacin, thuốc ức chế cả hệ CYP3A4 lẫn CYP1A1, mức độ phân bố erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa (Cmax) tăng lần lượt là 39% và 17%. Vì vậy nên thận trọng khi dùng Tarceva với những thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc ức chế phối hợp CYP3A4/CYP1A1. Trong những trường hợp này, nên giảm liều Tarceva khi ghi nhận có độc tính.
Tác dụng phụ:
Nổi ban và tiêu chảy là những tác dụng ngoại ý thường gặp nhất không kể nguyên nhân. Phần lớn ở mức độ 1 hoặc 2 và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp.
Các trường hợp chảy máu đường tiêu hóa được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng, một vài trường hợp dùng cùng với warfarin (xem phần Tương tác thuốc), và một vài trường hợp dùng cùng với NSAIDs.
Các rối loạn gan mật:
Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan;
Các rối loạn về mắt:
Viêm giác mạc được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng . Viêm kết mạc được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm ung thư tụy.
Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất:
Có những báo cáo không thường xuyên về biến cố nặng giống viêm phổi kẽ
Các trường hợp bị chảy máu cam cũng thường được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng NSCLC lẫn ung thư tụy.
Các rối loạn da và mô dưới da:
Da khô được ghi nhận thường xuyên trong nghiên cứu ung thư tụy. Rụng tóc thường xảy ra trong nghiên cứu NSCLC.
Các rối loạn da và mô dưới da: Các thay đổi khác về tóc và móng, đa phần không nghiêm trọng, đã được ghi nhận xảy ra không thường xuyên từ giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường, vd: rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, viêm quanh móng, móng dòn dễ bong.
Chú ý đề phòng:
Tiêu chảy, mất nước, rối loạn điện giải và suy thận: Tiêu chảy đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng Erlotinib và tiêu chảy trung bình và nặng nên được điều trị bằng loperamide. Trong một vài trường hợp, nên giảm liều. Trong trường hợp tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, chán ăn hoặc nôn gây mất nước, nên ngừng dùng Erlotinib và có các biện pháp thích hợp để điều trị mất nước (xem phần Tác dụng ngoại ý). Đã có một số trường hợp hiếm gặp bị giảm kali máu và suy thận (có cả tử vong). Một vài ca suy thận là do mất nước nặng vì tiêu chảy, nôn và/hoặc chán ăn trong khi những ca khác thông tin bị nhiễu bởi hóa trị đồng thời. Trong những trường hợp tiêu chảy nặng hoặc kéo dài, bệnh nhân bị mất nước, đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ làm nặng bệnh (dùng thuốc khác đồng thời, triệu chứng hoặc bệnh hoặc các tình trạng thúc đẩy bao gồm tuổi cao), nên tạm ngưng thuốc và áp dụng các biện pháp thích hợp để bù nước tích cực cho bệnh nhân bằng đường tĩnh mạch. Ngoài ra, nên theo dõi chức năng thận và điện giải trong huyết thanh bao gồm kali ở những bệnh nhân có nguy cơ mất nước.
Viêm gan, suy gan: Một số trường hợp hiếm gặp bị suy gan (có thể tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời. Vì vậy nên xét nghiệm chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân như vậy. Nên ngưng Tarceva nếu có thay đổi nhiều về chức năng gan (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành, tuy nhiên, erlotinib không gây giảm khả năng trí tuệ.
Suy gan
Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng). Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân bị suy gan nặng.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Phụ nữ có thai
Không có nghiên cứu thích hợp hoặc có đối chứng tốt ở những phụ nữ có thai đang dùng Erlotinib. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy một vài độc tính sinh sản (xem phần Giảm khả năng sinh sản và Tính sinh quái thai). Nguy cơ tiềm ẩn cho người chưa được biết. Những phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên tránh có thai khi dùng Tarceva. Nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị, và ít nhất 2 tuần sau khi kết thúc điều trị. Việc điều trị chỉ nên tiếp tục ở những phụ nữ có thai nếu lợi ích mang lại cho mẹ cao hơn hẳn nguy cơ cho thai.
Viêm gan, suy gan: Một số trường hợp hiếm gặp bị suy gan (có thể tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời. Vì vậy nên xét nghiệm chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân như vậy. Nên ngưng Tarceva nếu có thay đổi nhiều về chức năng gan (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành, tuy nhiên, erlotinib không gây giảm khả năng trí tuệ.
Suy gan
Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng). Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân bị suy gan nặng.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Phụ nữ có thai
Không có nghiên cứu thích hợp hoặc có đối chứng tốt ở những phụ nữ có thai đang dùng Erlotinib. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy một vài độc tính sinh sản (xem phần Giảm khả năng sinh sản và Tính sinh quái thai). Nguy cơ tiềm ẩn cho người chưa được biết. Những phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên tránh có thai khi dùng Tarceva. Nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị, và ít nhất 2 tuần sau khi kết thúc điều trị. Việc điều trị chỉ nên tiếp tục ở những phụ nữ có thai nếu lợi ích mang lại cho mẹ cao hơn hẳn nguy cơ cho thai.
Phụ nữ cho con bú
Người ta không biết liệu erlotinib được tiết qua sữa mẹ hay không. Do khả năng gây hại cho nhũ nhi, người mẹ không nên cho con bú trong khi dùng Tarceva.
Thông tin thành phần Erlotinib
Dược lực:
Cơ chế tác dụng
Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
Dược động học :
Nồng độ trong máu:
Sau liều uống 150 mg Erlotinib, ở trạng thái ổn định, trung vị thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ với trung vị nồng độ đỉnh huyết tương đạt được là 1995 ng/mL. Ở thời điểm 24 giờ trước khi dùng liều kế tiếp, trung vị nồng độ tối thiểu huyết tương là 1238 ng/mL. Trung vị AUC đạt được trong suốt quãng thời gian giữa các liều ở trạng thái ổn định là 41300 mcg*giờ/mL.
Hấp thu
Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khoẻ mạnh bình thường cho thấy độ sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể tăng bởi thức ăn.
Sau khi hấp thu, erlotinib gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]), với khoảng 5% ở dạng tự do.
Phân bố
Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232 L và phân bố vào trong mô khối u người. Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống Tarceva liều hàng ngày là150 mg, mẫu bệnh phẩm u có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ erlotinib ở khối u đạt trung bình 1,185 ng/g mô. Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hoá có hoạt tính chính hiện diện trong khối u tại nồng độ trung bình là 160 ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định. Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống erlotinib đánh dấu bằng 14C ở chuột trụi không có tuyến ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.
Chuyển hóa
Erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4. Có ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai, sau đó được oxy hóa thành acid carboxylic; 2) oxy hóa một nửa acetylene sau đó thủy phân thành acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hóa vòng thơm của gốc phenyl-acetylene. Những chất chuyển hóa chính của erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương đương với erlotinib trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô in vivo. Chúng có mặt trong huyết tương với nồng độ Thải trừ
Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (> 90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.
Độ thanh thải:
Phân tích dược động học ở 591 bệnh nhân dùng Tarceva đơn thuần cho thấy độ thanh thải trung bình là 4,47 l/giờ với thời gian bán hủy trung bình là 36,2 giờ. Vì vậy, thời gian dự kiến để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày. Không có mối quan hệ có ý nghĩa giữa độ thanh thải được dự đoán và tuổi của bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, và chủng tộc.
Các yếu tố của bệnh nhân có liên quan đến dược động học của erlotinib là bilirubin huyết thanh toàn phần, nồng độ AAG và tình trạng hút thuốc. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh tăng và nồng độ AAG tăng đi kèm với tốc độ thanh thải của erlotinib chậm hơn. Những người hút thuốc có tốc độ thanh thải erlotinib nhanh hơn. (xem phần Tương tác thuốc).
Một phân tích thứ hai về dược động học được tiến hành trong đó số liệu của erlotinib được tổng hợp từ 204 bệnh nhân ung thư tụy được dùng erlotinib phối hợp gemcitabine. Phân tích này cho thấy các đồng biến số có ảnh hưởng đến độ thanh thải erlotinib ở những bệnh nhân từ nghiên cứu tụy cũng giống như những gì ghi nhận được trong phân tích dược động học thuốc dùng đơn chất trước đây. Không xác định thêm có hiệu quả của các biến số mới. Gemcitabine dùng đồng thời không tác động lên độ thanh thải huyết tương của erlotinib.
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Không có các nghiên cứu chuyên biệt cho trẻ em hoặc bệnh nhân lớn tuổi.
Suy gan: Erlotinib được đào thải chủ yếu bởi gan. Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan.
Suy thận: Erlotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận một cách đáng kể, dưới 9% liều đơn được tiết ở nước tiểu. Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm.
Những người hút thuốc: Nghiên cứu dược động học ở những người khỏe mạnh không hút thuốc và còn đang hút thuốc cho thấy khói thuốc lá làm tăng độ thanh thải và giảm nồng độ của erlotinib. AUC0-&infini; ở người hút thuốc vào khoảng 1/3 so với người chưa bao giờ/đã từng hút thuốc (n=16 trong mỗi nhóm hút thuốc và chưa bao giờ/đã từng hút thuốc). Sự giảm nồng độ này ở người còn hút thuốc có thể do kích thích men CYP1A1 ở phổi và CYP1A2 ở gan.
Trong nghiên cứu then chốt pha III trong NSCLC, những bệnh nhân còn đang hút thuốc đạt nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,65 mcg/mL (n=16) thấp hơn khoảng 2 lần so với những người chưa từng hoặc đã từng hút thuốc (1,28 mcg/mL, n=108). Tác động này đi kèm với sự gia tăng 24% về thanh thải huyết tương của erlotinib.
Trong một nghiên cứu tăng liều pha I ở bệnh nhân bị NSCLC còn đang hút thuốc, phân tích dược động học ở trạng thái ổn định cho thấy có sự tăng nồng độ erlotinib tỷ lệ thuận với liều khi liều Tarceva được tăng từ 150 mg lên đến liều tối đa được dung nạp là 300 mg. Nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định khi dùng 300 mg ở những người còn hút thuốc trong nghiên cứu này là 1,22 mcg/mL (n=17)
Sau liều uống 150 mg Erlotinib, ở trạng thái ổn định, trung vị thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ với trung vị nồng độ đỉnh huyết tương đạt được là 1995 ng/mL. Ở thời điểm 24 giờ trước khi dùng liều kế tiếp, trung vị nồng độ tối thiểu huyết tương là 1238 ng/mL. Trung vị AUC đạt được trong suốt quãng thời gian giữa các liều ở trạng thái ổn định là 41300 mcg*giờ/mL.
Hấp thu
Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khoẻ mạnh bình thường cho thấy độ sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể tăng bởi thức ăn.
Sau khi hấp thu, erlotinib gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]), với khoảng 5% ở dạng tự do.
Phân bố
Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232 L và phân bố vào trong mô khối u người. Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống Tarceva liều hàng ngày là150 mg, mẫu bệnh phẩm u có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ erlotinib ở khối u đạt trung bình 1,185 ng/g mô. Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hoá có hoạt tính chính hiện diện trong khối u tại nồng độ trung bình là 160 ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định. Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống erlotinib đánh dấu bằng 14C ở chuột trụi không có tuyến ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.
Chuyển hóa
Erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4. Có ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai, sau đó được oxy hóa thành acid carboxylic; 2) oxy hóa một nửa acetylene sau đó thủy phân thành acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hóa vòng thơm của gốc phenyl-acetylene. Những chất chuyển hóa chính của erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương đương với erlotinib trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô in vivo. Chúng có mặt trong huyết tương với nồng độ Thải trừ
Các chất chuyển hóa và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (> 90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.
Độ thanh thải:
Phân tích dược động học ở 591 bệnh nhân dùng Tarceva đơn thuần cho thấy độ thanh thải trung bình là 4,47 l/giờ với thời gian bán hủy trung bình là 36,2 giờ. Vì vậy, thời gian dự kiến để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày. Không có mối quan hệ có ý nghĩa giữa độ thanh thải được dự đoán và tuổi của bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính, và chủng tộc.
Các yếu tố của bệnh nhân có liên quan đến dược động học của erlotinib là bilirubin huyết thanh toàn phần, nồng độ AAG và tình trạng hút thuốc. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh tăng và nồng độ AAG tăng đi kèm với tốc độ thanh thải của erlotinib chậm hơn. Những người hút thuốc có tốc độ thanh thải erlotinib nhanh hơn. (xem phần Tương tác thuốc).
Một phân tích thứ hai về dược động học được tiến hành trong đó số liệu của erlotinib được tổng hợp từ 204 bệnh nhân ung thư tụy được dùng erlotinib phối hợp gemcitabine. Phân tích này cho thấy các đồng biến số có ảnh hưởng đến độ thanh thải erlotinib ở những bệnh nhân từ nghiên cứu tụy cũng giống như những gì ghi nhận được trong phân tích dược động học thuốc dùng đơn chất trước đây. Không xác định thêm có hiệu quả của các biến số mới. Gemcitabine dùng đồng thời không tác động lên độ thanh thải huyết tương của erlotinib.
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Không có các nghiên cứu chuyên biệt cho trẻ em hoặc bệnh nhân lớn tuổi.
Suy gan: Erlotinib được đào thải chủ yếu bởi gan. Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan.
Suy thận: Erlotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận một cách đáng kể, dưới 9% liều đơn được tiết ở nước tiểu. Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm.
Những người hút thuốc: Nghiên cứu dược động học ở những người khỏe mạnh không hút thuốc và còn đang hút thuốc cho thấy khói thuốc lá làm tăng độ thanh thải và giảm nồng độ của erlotinib. AUC0-&infini; ở người hút thuốc vào khoảng 1/3 so với người chưa bao giờ/đã từng hút thuốc (n=16 trong mỗi nhóm hút thuốc và chưa bao giờ/đã từng hút thuốc). Sự giảm nồng độ này ở người còn hút thuốc có thể do kích thích men CYP1A1 ở phổi và CYP1A2 ở gan.
Trong nghiên cứu then chốt pha III trong NSCLC, những bệnh nhân còn đang hút thuốc đạt nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,65 mcg/mL (n=16) thấp hơn khoảng 2 lần so với những người chưa từng hoặc đã từng hút thuốc (1,28 mcg/mL, n=108). Tác động này đi kèm với sự gia tăng 24% về thanh thải huyết tương của erlotinib.
Trong một nghiên cứu tăng liều pha I ở bệnh nhân bị NSCLC còn đang hút thuốc, phân tích dược động học ở trạng thái ổn định cho thấy có sự tăng nồng độ erlotinib tỷ lệ thuận với liều khi liều Tarceva được tăng từ 150 mg lên đến liều tối đa được dung nạp là 300 mg. Nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định khi dùng 300 mg ở những người còn hút thuốc trong nghiên cứu này là 1,22 mcg/mL (n=17)
Chỉ định :
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Erlotinib được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó.
Ung thư tuỵ:
Erlotinib phối hợp với gemcitabine được chỉ định để điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không cắt bỏ được hoặc di căn.
Liều lượng – cách dùng:
Liều chuẩn
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:
Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo là 150mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn.
Ung thư tụy:
Liều hàng ngày được khuyến cáo là 100mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn, phối hợp với gemcitabine (xem Hướng dẫn sử dụng của gemcitabine cho chỉ định ung thư tụy).
Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng cùng với các cơ chất và chất điều hòa đối với hệ CYP3A4 (xem phần Tương tác thuốc).
Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg mỗi lần (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và Tương tác thuốc).
Suy gan: Erlotinib được đào thải bởi chuyển hóa ở gan và sự bài tiết mật. Mặc dù nồng độ erlotinib giống nhau ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan mức trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nên thận trọng khi dùng Thuốc cho những bệnh nhân bị suy gan. Nên cân nhắc giảm liều hoặc ngưng Thuốc nếu phản ứng ngoại ý nặng xảy ra. Tính an toàn và hiệu quả của Thuốc chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng .
Suy thận: Tính an toàn và hiệu quả của Thuốc chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận .
Dùng cho trẻ em:
Tính an toàn và hiệu quả của Thuốc chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Người hút thuốc lá: Hút thuốc lá có thể làm 50-60% giảm phân bố thuốc erlotinib. Liều Thuốc tối đa được dung nạp ở bệnh nhân ung tư phối không phải tế bào nhỏ còn hút thuốc là 300 mg. Hiệu quả và tính an toàn lâu dài với liều cao hơn liều khởi đầu được khuyến cáo vẫn chưa được xác định đối với những bệnh nhân tiếp tục hút thuốc.
Quá liều
Liều đơn lên tới 1000mg ở những đối tượng khỏe mạnh và lên tới 1600mg ở những bệnh nhân ung thư đã được dung nạp. Liều nhắc lại hai lần một ngày 200mg ở những đối tượng khoẻ mạnh bị dung nạp kém chỉ sau một vài ngày dùng. Dựa vào các số liệu từ những nghiên cứu này, các tác dụng ngoại ý nặng như tiêu chảy, nổi ban, và tăng men transaminase gan có thể xảy ra ở liều trên liều khuyến cáo. Trong trường hợp nghi ngờ có quá liều, nên ngừng dùng và điều trị triệu chứng.
Chống chỉ định :
Quá mẫn trầm trọng với erlotinib.
Tác dụng phụ
Các phản ứng ngoại ý sau được ghi nhận ở những bệnh nhân được dùng Thuốc 150mg đơn trị và Thuốc 100mg hoặc 150mg phối hợp với gemcitabine.
Các thuật ngữ sau được dùng để xếp các tác dụng ngoại ý bởi tần suất xuất hiện: rất thường gặp (> 1/10); thường gặp (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, Các tác dụng phụ rất phổ biến được trình bày trong Bảng 1 và 2, các biến cố ở các tần suất khác được tóm tắt dưới đây.
Các rối loạn đường tiêu hóa:
Các trường hợp chảy máu đường tiêu hóa được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng, một vài trường hợp dùng cùng với warfarin (xem phần Tương tác thuốc), và một vài trường hợp dùng cùng với NSAIDs.
Các rối loạn gan mật:
Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT, AST, bilirubin) được quan sát thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng của Thuốc. Trong nghiên cứu PA3, những bất thường này xảy ra rất thường xuyên. Những tác dụng ngoại ý này phần lớn ở mức độ nhẹ đến trung bình, thoáng qua hoặc đi kèm với di căn ở gan. Một số ca hiếm gặp bị suy gan (có ca tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Thuốc. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Các rối loạn về mắt:
Viêm giác mạc được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng của Thuốc. Viêm kết mạc được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm ung thư tụy. Một trường hợp đơn lẻ bị loét giác mạc, dưới hình thức biến chứng viêm da niêm mạc, cũng được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Thuốc.
Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất:
Có những báo cáo không thường xuyên về biến cố nặng giống viêm phổi kẽ, (đã có ca tử vong), ở những bệnh nhân dùng Tarveva để điều trị NSCLC hoặc những khối u đặc tiến triển khác (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)
Các trường hợp bị chảy máu cam cũng thường được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng NSCLC lẫn ung thư tụy.
Các rối loạn da và mô dưới da:
Da khô được ghi nhận thường xuyên trong nghiên cứu ung thư tụy. Rụng tóc thường xảy ra trong nghiên cứu NSCLC. Các thay đổi khác về tóc và móng, đa phần không nghiêm trọng, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng, vd: viêm quanh móng được ghi nhận thường xuyên và rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, móng dòn dễ bong ít khi gặp.
Sau khi thuốc được lưu hành
Các rối loạn da và mô dưới da: Các thay đổi khác về tóc và móng, đa phần không nghiêm trọng, đã được ghi nhận xảy ra không thường xuyên từ giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường, vd: rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, viêm quanh móng, móng dòn dễ bong.
Các thuật ngữ sau được dùng để xếp các tác dụng ngoại ý bởi tần suất xuất hiện: rất thường gặp (> 1/10); thường gặp (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, Các tác dụng phụ rất phổ biến được trình bày trong Bảng 1 và 2, các biến cố ở các tần suất khác được tóm tắt dưới đây.
Các rối loạn đường tiêu hóa:
Các trường hợp chảy máu đường tiêu hóa được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng, một vài trường hợp dùng cùng với warfarin (xem phần Tương tác thuốc), và một vài trường hợp dùng cùng với NSAIDs.
Các rối loạn gan mật:
Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT, AST, bilirubin) được quan sát thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng của Thuốc. Trong nghiên cứu PA3, những bất thường này xảy ra rất thường xuyên. Những tác dụng ngoại ý này phần lớn ở mức độ nhẹ đến trung bình, thoáng qua hoặc đi kèm với di căn ở gan. Một số ca hiếm gặp bị suy gan (có ca tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Thuốc. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Các rối loạn về mắt:
Viêm giác mạc được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng của Thuốc. Viêm kết mạc được ghi nhận thường xuyên trong các thử nghiệm ung thư tụy. Một trường hợp đơn lẻ bị loét giác mạc, dưới hình thức biến chứng viêm da niêm mạc, cũng được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Thuốc.
Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất:
Có những báo cáo không thường xuyên về biến cố nặng giống viêm phổi kẽ, (đã có ca tử vong), ở những bệnh nhân dùng Tarveva để điều trị NSCLC hoặc những khối u đặc tiến triển khác (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)
Các trường hợp bị chảy máu cam cũng thường được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng NSCLC lẫn ung thư tụy.
Các rối loạn da và mô dưới da:
Da khô được ghi nhận thường xuyên trong nghiên cứu ung thư tụy. Rụng tóc thường xảy ra trong nghiên cứu NSCLC. Các thay đổi khác về tóc và móng, đa phần không nghiêm trọng, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng, vd: viêm quanh móng được ghi nhận thường xuyên và rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, móng dòn dễ bong ít khi gặp.
Sau khi thuốc được lưu hành
Các rối loạn da và mô dưới da: Các thay đổi khác về tóc và móng, đa phần không nghiêm trọng, đã được ghi nhận xảy ra không thường xuyên từ giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường, vd: rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, viêm quanh móng, móng dòn dễ bong.
Lưu ý: Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
Nguồn tham khảo drugs.com, medicines.org.uk, webmd.com và azthuoc.com tổng hợp.
Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm y tế
Nội dung của AZThuoc.com chỉ nhằm mục đích cung cấp thông tin về Thuốc HYYR và không nhằm mục đích thay thế cho tư vấn, chẩn đoán hoặc điều trị y tế chuyên nghiệp. Vui lòng liên hệ với bác sĩ hoặc phòng khám, bệnh viện gần nhất để được tư vấn. Chúng tôi miễn trừ trách nhiệm y tế nếu bệnh nhân tự ý sử dụng thuốc mà không tuân theo chỉ định của bác sĩ.
Cần tư vấn thêm về Thuốc HYYR bình luận cuối bài viết.
