– Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

– Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên nhân.

– Thai kỳ và cho con bú.

– Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin và nefazodone) .

– Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporine, hoặc danazol.

– Bệnh cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.

Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc sau đây:

* Thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế protease HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone)

* Gemfibrozil, Cyclosporine,hoặc Danazol

• Gemfibrozil:trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp gemfibrozil gây tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1,7 lần và không có ý nghĩa lâm sàng;

-Tương tác với các thuốc khác:

* Các fibrate: không nên dùng Vytorin kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.

* Amiodarone: Nguy cơ bệnh cơ/Tiêu cơ vân gia tăng khi dùng đồng thời với amiodarone. Ở những bệnh nhân dùng amlodipine đồng thời, liều không được vượt quá 10/20 mg/ngày. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điều trị nền với statin;

* Cholestyramine: Dùng đồng thời với cholestyramine làm giảm AUC trung bình của ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL-C nhờ bổ sung Vytorin vào liệu pháp cholestyramine có thể kém hơn do khả năng tương tác này.

* Thuốc chẹn kệnh calci:Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil, diltiazem, hoặc amlodipine

* Acid Fusidic:Nguy cơ bệnh lý cơ có thể gia tăng nhẹ khi dùng đồng thời acid fusidic.

* Colchicine: đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ở những bệnh nhân dùng kết hợp.

* Các dạng tương tác khác: tránh uống nhiều nước bưởi khi đang dùng thuốc;

Dùng đồng thời với ezetimibe (10 mg một lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin trong 1 nghiên cứu ở 12 người lớn khỏe mạnh. Đã có báo cáo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường về tăng tỉ số bình thường hóa quốc tế ở bệnh nhân bổ sung ezetimibe vào trị liệu warfarin hoặc fluindione. Đa phần những bệnh nhân này cũng dùng các thuốc khác.

* Thuốc kháng acid:Khi dùng cùng thuốc kháng acid tỉ lệ hấp thu của ezetimibe giảm nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Việc giảm tỉ lệ hấp thu này được xem không có ý nghĩa trên lâm sàng.

– Rối loạn hệ thần kinh:* Không phổ biến: chóng mặt; đau đầu.

– Rối loạn đường tiêu hóa:* Không phổ biến: đau bụng; khó chịu ở bụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; nôn.

– Rối loạn da và mô dưới da:* Không phổ biến: phát ban; ngứa.

– Rối loạn cơ xương khớp:* Không phổ biến: đau khớp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chi.

– Rối loạn toàn thân và tại chỗ:* Không phổ biến: suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại biên.

– Rối loạn tâm thần:* Không phổ biến: rối loạn giấc ngủ.

• Các biểu hiện ngoại ý phổ biến (≥ 1/100, – Xét nghiệm:* Phổ biến: tăng ALT và/hoặc AST.

* Không phổ biến: tăng bilirubin máu; tăng CK máu; tăng gamma-glutamyltransferase;

– Rối loạn hệ thần kinh:* Không phổ biến: đau đầu; dị cảm.

– Rối loạn đường tiêu hóa:* Không phổ biến: chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; chứng khó tiêu; đầy hơi; bệnh trào ngược dạ dày-thực quản; nôn.

– Rối loạn da và mô dưới da:* Không phổ biến: ngứa; phát ban; mày đay.

– Rối loạn cơ xương khớp:* Phổ biến: đau cơ.

* Không phổ biến: đau khớp; đau lưng; co cơ; yếu cơ; đau cơ vân; đau tứ chi.

– Rối loạn toàn thân và tại chỗ:* Không phổ biến: suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phù ngoại biên.

– Rối loạn tâm thần:* Không phổ biến: mất ngủ.

– Vytorin kết hợp với Fenofibrate:Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, dữ liệu về phản ứng bất lợi được báo cáo khi dùng Vytorin kết hợp với fenofibrate là tương tự với những báo cáo thu được với Vytorin và/hoặc fenofibrate dùng một mình.

Tăng HbA1c và lượng đường trong huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với statin bao gồm cả simvastatin.

Cần cân nhắc khi dùng thuốc thuộc nhóm statin đối với bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ. Thuốc thuộc nhóm statin có nguy cơ gây ra các phản ứng có hại đối với hệ cơ như teo cơ, viêm cơ, đặc biệt đối với các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận. Cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc.

Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân

Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu hiện bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiếm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng nồng độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương. Các yếu tố tiên đoán bệnh lý cơ bao gồm người cao tuổi (≥ 65 tuổi), nữ giới, thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát và suy thận.

Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng Thuốc hoặc bắt đầu tăng liều Thuốc, nên thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay bất kỳ đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Nên ngừng dùng Thuốc ngay tức thì nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện các triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ. Trong đa phần các trường hợp khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và tăng CK trở về bình thường. Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ở những bệnh nhân đắt đầu điều trị với Thuốc hoặc bắt đầu trị liệu. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh nhân dùng liều 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý cơ.

Do Thuốc chứa simvastatin, nguy cơ bệnh lý cơ/chứng tiêu cơ vân tăng lên khi dùng Thuốc cùng lúc với các thuốc sau:

• Các thuốc chống chỉ định

– Thuốc ức chế mạnh CYP3A4: Chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại liều điều trị (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế protease HIV, boceprevir, telaprevir, hoặc nefazodone). Nếu cần thiết phải điều trị với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, hoặc telithromycin thì nên ngừng điều trị với Thuốc trong thời gian dùng các thuốc trên.

– Gemfibrozil,cyclosporinehoặc danazol:chống chỉ định dùng những thuốc này cùng với Thuốc.

• Các thuốc khác

– Amiodarone: Nguy cơ bệnh lý cơ/chứng tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời amiodarone với Thuốc. Ở những bệnh nhân dùng amlodipine đồng thời với Thuốc, liều Thuốc không được vượt quá 10/20 mg/ngày. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 10/20 mg/ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điều trị nền với statin

– Thuốc chẹn kênh canxi:

* Verapamil hoặc diltiazem: Những bệnh nhân đang điều trị diltiazem kết hợp với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ.

Liều Thuốc không nên quá 10/20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với verapamil hoặc diltiazem.

* Amlodipine: Trong 1 nghiên cứu lâm sàng, những bệnh nhân đang điều trị amlodipine kết hợp với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ.

Liều Thuốc không nên quá 10/40 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipine.

* Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với Thuốc, đặc biệt khi dùng Thuốc liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ.

* Các fibrate: Sử dụng kết hợp với fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1,5-1,7 lần nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol vào mật, gây sỏi mật. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng ở chó, ezetimibe gây tăng cholesterol trong túi mật. Mặc dù mối liên quan của phát hiện tiền lâm sàng này trên người chưa rõ, không nên dùng Thuốc kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.

* Acid fusidic: những bệnh nhân đang điều trị acid fusidic kết hợp với Thuốc có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ . Nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân đang dùng Thuốc với acid fusidic. Nên cân nhắc có thể tạm ngừng Thuốc.

– Niacin(≥ 1 g/ngày): Đã gặp bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin (≥ 1 g/ngày) để điều chỉnh lipid.

– Thuốc chống đông: Nên theo dõi thích hợp Tỉ lệ Bình thường hóa Quốc tế (INR) khi bổ sung Thuốc với warfarin, coumarin chống đông khác, hoặc fluindione.

Các men gan

Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp simvastatin và ezetimibe, đã thấy tăng transaminase liên tục (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường).

Nên dùng Thuốc thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhiều và/hoặc có tiền sử bệnh gan. Chống chỉ định dùng Thuốc khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.

Suy gan: Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng không nên dùng Thuốc cho những bệnh nhân này.

Sử dụng ở bệnh nhi: Không dùng Thuốc cho bệnh nhi.

Sử dụng ở người cao tuổi

Do tuổi cao (≥ 65 tuổi) là yếu tố tiên đoán bệnh lý cơ, nên thận trọng khi kê đơn Thuốc cho bệnh nhân cao tuổi. Trong một thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân dùng simvastatn 80 mg/ngày, những bệnh nhân ≥ 65 tuổi thấy nguy cơ bệnh lý cơ tăng cao hơn so với những bệnh nhân Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, đã có báo cáo một vài tác dụng phụ của Thuốc có thể ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng của mỗi người bệnh với Thuốc có thể khác nhau.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

• Lúc có thai:Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát.

*Chống chỉ định dùng khi mang thai.

• Lúc nuôi con bú:Nghiên cứu trên chuột cho thấy ezetimibe được tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của Thuốc có được bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó phụ nữ cho con bú không được dùng Thuốc.