Thuốc Afinitor 10mg Novartis – Thuốc điều trị ung thư vú

Everolimus, một chất ức chế tăng sinh quan trọng, ngăn chặn sự đào thải allograft ở các mô hình động vật gặm nhấm và linh trưởng không phải người. Các tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự gia tăng của các tế bào T được kích hoạt bởi kháng nguyên, kéo dài thêm quá trình nhân bản, được kiểm soát bởi các interleukin dành riêng cho tế bào T, ví dụ: interleukin-2 và interleukin-15. everolimus phá hủy đường quan trọng này, bắt giữ các tế bào trong pha G1 của chu kỳ tế bào

Ở cấp độ phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein tế bào chất FKBP-12. Quá trình phosphoryl hóa p70 S6 kinase do yếu tố tăng trưởng kích thích bị ức chế khi có mặt của everolimus. Do sự phosphoryl hóa có kiểm soát FRAP (hay còn gọi là m-TOR) của p70 S6 kinase, cho thấy phức hợp everolimus-KFBP-12 liên kết và do đó ngăn cản chức năng FRAP. FRAP là một loại protein có từ năm, chất điều hòa chính kiểm soát sự trao đổi chất và tăng trưởng và phân phối của tế bào; do đó, sự mất chức năng của FRAP giải thích sự bắt giữ chu kỳ tế bào do everolimus gây ra.

Do đó, everolimus có một phương thức hoạt động khác với ciclosporin. Trong các mô hình allograft tiền lâm sàng, sự kết hợp của everolimus và cyclosporine có hiệu quả hơn so với chỉ sử dụng một trong hai tác nhân.

Tác dụng của everolimus không chỉ giới hạn ở các tế bào T. Nói chung, everolimus ức chế sự tăng sinh của các tế bào tạo máu và không tạo máu như B. Tế bào cơ trơn mạch máu do yếu tố tăng trưởng kích thích. Tổn thương tế bào và kết quả là sự hình thành các tế bào tân biểu mô đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của đào thải mãn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy ức chế tân mạch trong mô hình cấy ghép động mạch chủ ở chuột.

Hấp thu

Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi uống. Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân cấy ghép tỷ lệ với liều 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là 0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC). Ảnh hưởng của chế độ ăn uống: Nồng độ tối đa trong máu giảm 60% và AUC đối với everolimus giảm 16% khi dùng thuốc với bữa ăn nhiều chất béo.

Để giảm thiểu sự dao động, Certican phải luôn được mang theo thức ăn hoặc luôn không có thức ăn.

Phân bố

Tỷ lệ huyết tương trong máu phụ thuộc nồng độ của everolimus ở 5-5000 ng / nl là 17% đến 73%. Liên kết với protein huyết tương là khoảng 74% ở những người khỏe mạnh và ở những bệnh nhân suy gan. Thể tích phân bố liên quan đến giai đoạn cuối (VZ / F) ở bệnh nhân ghép thận giai đoạn duy trì là 342 ± 107 L.

Chuyển hóa

Everolimus là chất nền của CYP3A4 và P-glycoprotein. Các con đường chuyển hóa chính được xác định ở người là monohydroxyl hóa và O-dealkyl hóa. 2 Các chất chuyển hóa chính được hình thành bằng cách thủy phân các lacton vòng. Máu Không có chất nào trong hai chất chuyển hóa chính có thể góp phần đáng kể vào hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus.

Bài tiết

Sau khi dùng một liều duy nhất everolimus được đánh dấu phóng xạ cho bệnh nhân cấy ghép nhận ciclosporin, phần lớn hoạt độ phóng xạ (80%) được phục hồi trong phân và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết qua nước tiểu. Không có ma túy ban đầu được phát hiện trong nước tiểu hoặc phân.

Dược động học ở trạng thái ổn định

Dược động học tương tự ở những bệnh nhân ghép tim và ghép thận dùng everolimus hai lần mỗi ngày với cyclosporin cho vi nhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được sau 4 ngày, với sự tích tụ nhanh chóng của nồng độ thuốc trong huyết tương. Cao gấp 2-3 lần so với lượng tiếp xúc còn lại sau liều đầu tiên. Thời gian để đạt được nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) xảy ra từ 1 đến 2 giờ sau khi dùng thuốc. Cmax trung bình là 20,3 ± 8 ng / mL và diện tích trung bình dưới đường cong nồng độ (AUC) là 75 ± 31 ở liều 0,75 mg x 2 lần / ngày và AUC trung bình là 131 ± 59 ng / mL 1,5 mg liều hàng ngày x 2 lần / ngày .

Với liều 0,75 mg x 2 lần / ngày, nồng độ đáy trung bình trong máu trước liều (Cmin) là 4,1 ± 2,1 ng / mL và ở liều 1,5 mg x 2 lần / ngày, Cmin trung bình là 7,1 ± 4,6 ng Nồng độ Everolimus còn lại / mL ổn định theo thời gian trong năm đầu tiên sau khi cấy ghép. Cmin có liên quan đáng kể với AUC, mang lại hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trên phân tích dược động học của nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải qua đường miệng (CL / F) của
là 8,8 L / giờ (sự thay đổi giữa các đối tượng là 27%) và thể tích phân phối

Nguyên phát (Vc / f) là 110 L (thay đổi giữa các bệnh nhân là 36%). Sự thay đổi còn lại của nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28 ± 7 giờ. .

Suy gan

Diện tích trung bình dưới đường cong nồng độ (AUC) cao hơn 2 lần ở 8 đối tượng suy gan trung bình (điểm Child-Pugh nhóm B) so với 8 đối tượng khỏe mạnh. AUC dương tính có liên quan đến nồng độ bilirubin huyết thanh và prothrombin kéo dài và liên quan âm tính với nồng độ albumin huyết thanh. Everolimus AUC có xu hướng cao hơn ở những người khỏe mạnh khi bilirubin> 34 micromol / L, thời gian prothrombin> 1,3 INR (thời gian> 4 giây) và / hoặc nồng độ albumin

Suy thận

Suy thận sau ghép (độ thanh thải creatinin Clcrea = 11-107 mL / phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus.

Trẻ em

Độ thanh thải qua đường miệng của everolimus CL / F tăng tuyến tính với tuổi bệnh nhân (1 đến 16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49 đến 1,92 m2) và cân nặng (11 đến 77 kg). 10,2 ± 3 L / giờ / m2 và thời gian bán thải là 30 ± 11 giờ 19 bệnh nhi (1-16 tuổi) được ghép thận gần đây được dùng viên nén phân tán ciclosporin với liều 0,8 mg / m2 (tối đa 1,5 mg) hai lần mỗi ngày với nhũ tương cyclosporin. Những bệnh nhi này đạt được AUC everolimus là 87 ± 27 ng · h / mL. Tương tự người lớn dùng 0,75 mg x 2 lần / ngày. Nồng độ tối thiểu ở trạng thái ổn định (C0) là 4,4 ± 1,7 ng / ml.

Người cao tuổi

Mức độ thanh thải everolimus qua đường uống được ước tính là 0,33% mỗi năm ở người lớn (độ tuổi được nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không có điều chỉnh liều được xem xét.