Nhịp tim chậm xoang, hội chứng suy nút xoang, bloc nút xoang nhĩ, bloc nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3 không được kiểm soát bằng một máy tạo nhịp tim (pace-maker), suy tim rõ, sốc do tim.

Sử dụng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Bệnh nhân đang điều trị thuốc ức chế monoamin oxidase (MAO).

Bệnh nhân đang dùng các thuốc chống trầm cảm ảnh hưởng đến sự dẫn truyền noradrenergic (ví dụ thuốc chống trầm cảm 3 vòng và mianserin).

Quá mẫn cảm với các hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Mặc dù các nghiên cứu về tương tác thuốc đặc hiệu chưa được thực hiện với COMBIGAN™, cần xem xét khả năng trên

thuyết về tác dụng phụ trợ hoặc làm mạnh thêm các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (rượu, barbiturat, thuốc phiệi

thuốc an thẩn hoặc thuốc gây mê).

Có khả năng có tác dụng phụ trợ dẫn đến hạ huyết áp, và /Hoặc nhíp tim chậm rõ rệt khi thuốc nhỏ mắt chẹn beta đưọ

dùng đồng thời với các thuốc chẹn kênh calci dùng đường uống, guanethidin, hoặc thuốc chẹn beta, thuốc chống loạ

nhịp (bao gồm amiodaron), các glycosid digitalis, các thuốc giống thần kinh phó giao cảm và thuốc hạ huyết áp kháSau khi dùng brimonidin, rất hiếm trường hợp hạ huyết áp (COMBIGAN™ với các thuốc trị tăng huyết áp dùng đường toàn thân.

Mặc dù timolol ít tác dụng hoặc không ảnh hưởng đến trên kích thước của đồng tử, thỉnh thoảng đã ghi nhận có giãn đồn.

tử khi timolol được dùng với các thuốc làm giãn đổng tử như adrenalin.

Các thuốc chẹn beta có thể làm tăng tác dụng làm hạ đường huyết của các thuốc chống đái tháo đường. Các thuốc chẹi

beta có thể che lấp các dấu hiệu và triệu chứng^ủa hạ đường huyết(xem phán CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Phản ứng gây tăng huyết áp khi ngừng dùng donidin đột ngột có thể được làm mạnh lên khi đang dùng các thuốc cher

beta.

Đã ghi nhận tác dụng chẹn beta toàn thân được làm mạnh lên (ví dụ nhịp tim chậm, trầm cảm) trong khi điều trị kết hỢf

thuốc ức chế CYP2D6 [ví dụ quinidin, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI)] với timolol, có thể là do quinidir

ức chế sự chuyển hóa của timolol qua enzym P450 là CYP2D6. Dùng đồng thời một thuốc chẹn beta với thuốc gây mê CC

thể làm giảm nhịp tim nhanh bù trừ và làm tăng nguy cơ hạ huyết áp (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG), vì vậy phả

thông báo cho bác sĩ gây mê biết nếu bệnh nhân đang dùng COMBIGAN™. Phải thận trọng nếu COMBIGAN™ được dùnc

đổng thời với thuốc cản quang có iod hoặc lidocain dùng đường tĩnh mạch.

Cimetidin, hydralazin và rượu có thể làm tăng nồng độ timolol trong huyết tương.

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng đã được báo cáo làm giảm tác dụng hạ huyết áp của clonidin dùng toàn thân. Chưa rõ liệt

việc sử dụng đồng thời các thuốc này với COMBIGAN™ ở người có thể dẫn đến can thiệp vào tác dụng làm giảm áp suấl

nội nhãn hay không.

Chưa có dữ liệu vể mức catecholamin trong tuần hoàn sau khi dùng COMBIGAN™. Tuy nhiên, cẩn thận trọng ở những bệnh

nhân đang dùng thuốc chống trầm cảm 3 vòng có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và thu nhận các amin trong tuần

hoàn, ví dụ nhưclorpromazin, methylphenidat, reserpin.

Nên thận trọng khi bắt đẩu dùng đồng thời (hoặc thay đổi liều dùng) một thuốc dùng đường toàn thân (bất kể dạng bào

chế) có thể tương tác với các chất chủ vận a-adrerrergic hoặc ngan cản hoạt động của chúng tức là các chất chủ vận hoặc

chất đối kháng thụ thể adrenergic (ví dụ nhưisoprenalin, prazosin).

Mặc dù các nghiên cứu về tương tác thuốc đặc hiệu chưa được thực hiện với COMBIGAN™, cán xem xét khả năng trên lý

thuyết về tác dụng hạ áp suất nội nhãn thêm khi dùng với prostamid, prostaglandin, thuốc ức chế carbonic anhydrase và

pilocarpin.

Chống chỉ định dùng đồng thời với các chất ức chế MAO (xem phần CHỐNG CHỈ ĐỊNH). Những bệnh nhân đang điểu trị chất

ức chê’ MAO phải chờ 14 ngày sau khi ngừng thuốc trước khi bắt đầu điểu trị bằng COMBIGAN™.

Cần theo dõi những bệnh nhân đang dùng một thuốc chẹn beta-adrenergic dùng toàn thân (ví dụ đường uống hoặc tiêm

tĩnh mạch) và COMBIGAN™ về khả năng có tác dụng cộng thêm ỵề sự chẹn beta, trên cả huyết áp toàn thân và áp suất nội

nhãn ^

Khả năng gây ung thư, gây đột biên, suy giảm khả năng sinh sản

Các dữ liệu về độ an toàn ở mẳt và toàn thân đối với các thành phần riêng lẻ đã được xác định rõ. Các dữ liệu tiền lâm sàng

không phát hiện nguy cơ nào đặc biệt đối với người dựa trên các nghiên cứu thường quy đối với các thành phần riêng lẻ về

dược lý an toàn, độc tính liều nhắc lại, độc tính gen, và các nghiên cứu vể tính gây ung thư. Các nghiên cứu thêm về độc tính

liều nhắc lại đối với mắt khi dùng COMBIGAN™ không cho thấy nguy cơ nào đặc biệt đối với người.

Brimonidin

Brimonidin tartrat không gây ra bất kỳ tác dụng gây quái thai nào ở động vật, nhưng đã làm sẩy thai ở thỏ khi dùng liều

gấp khoảng 37 lần so với khi điều trị ở người và giảm phát triển sau khi sinh, ở chuột cống khi dùng liều gấp khoảng 134

lần so với khi điéu trị ở người.

Timolol

Trong các nghiên cứu ở động vật, đã ghi nhận các thuốc chẹn beta làm giảm lưu lượng máu qua rốn, giảm tăng trưởng thai,

chậm cốt hóa và tăng tử vong thai và sau sinh, nhưng không gây quái thai.

Với timolol, đã ghi nhận độc tính phôi (tiêu phôi) ở thỏ và độc tính thai (cốt hóa chậm) ở chuột cống khi dùng liều cao

cho vật mẹ. Các nghiên cứu về gây quái thai ở chuột nhắt, chuột cống và thỏ với liều uống timolol lên đến 4200 lẩn liều

COMBIGAN™ hàng ngày ở người, không cho thấy biểu hiện về dị dạng thai.

Các phản ứng phụ sau đây đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng với COMBIGAN™:

Rối loạn ở mât

Rất thường gặp (> 1/10): xung huyết kết mạc, cảm giác nóng rát ở mắt

Thường gặp (> 1/100, loạn thị giác, viêm bờ mi, tràn nước mắt, xước giác mạc, viêm giác mạc đốm nông, ban đỏ mí mắt, khô măt, xuất tiết mắt,

đau mắt, kích ứng mắt, cảm giác có dị vật, phỂTTTtí mắt, ngứa mí mắt

ít gặp (>1/1000, bay, mỏi mắt, sợ ánh sáng, phì đại gai thị, đau mí mắt, tái nhợt kết mạc, phù giác mạc, thâm nhiễm giác mạc, bong dịch kính

Rối loạn tâm thán

Thường gập (>1/100, Rối loạn hệ thần kinh

Thường gặp (> 1/100, ít gặp (>1/1000, Rối loạn tim

ít gặp (>1/1000, Rối loạn mạch

Thường gặp (>1/100, Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Một vài bệnh nhân có phản ứng dạng dị ứng mắt (viêm kết mạc dị ứng và viêm bờ mi dị ứng) với COMBIGAN trong các thử nghiệm lâm sàng. Viêm kết mạc dị ứng được ghi nhận 35.2% bệnh nhân. Khởi phát là điển hình từ 3 – 9 tháng dẫn đến tỷ lệ ngừng điều trị toàn bộ là 3.1%.

Viêm bờ mi dị ứng ít được báo cáo (

Do thành phần có hoạt tính beta-adrenergic là của timolol, có thể xảy ra các dạng phản ứng phụ tương tự về tim mạch và hô hấp như đã gặp khi dùng các thuốc chẹn beta đường toàn thân.

Cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng hoặc không ổn định và không được kiểm soát (ví dụ bệnh mạch vành, đau thắt ngực kiểu Prinzmetal và suy tim) và hạ huyết áp.

Cần kiểm tra đầy đủ tình trạng suy tim trước khi bắt đầu điều trị. Những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim nặng phải được kiểm tra các dấu hiệu của suy tim và nhịp mạnh. Do tác dụng bất lợi đối với thời gian dẫn truyền, các thuốc chẹn beta chỉ lên được sử dụng với sự thận trọng cho bệnh nhân bị bloc tim độ 1. Các phản ứng về tim và hô hấp, kể cả tử vong do co thắt phế quản ở những bệnh nhân bị hen và trường hợp hiếm là tử vong liên quan với suy tim đã được ghi nhận sau khi dùng timolol maleat.